人民網(wǎng)北京5月29日電  （記者趙永新）近日，清華大學顏寧課題組與中國疾控中心、中科院微生物組高福院士課題組合作的一項最新成果，在世界上首次解析出NPC1蛋白的清晰結(jié)構(gòu)，并初步揭示了它的工作過程，從而為干預、治療罕見遺傳疾病“尼曼—皮克病”和埃博拉病毒打開了新大門。

顏寧教授過去9年一直針對膽固醇代謝調(diào)控通路進行系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)生物學與生物化學研究，高福院士一直從事包括埃博拉病毒在內(nèi)的重大傳染疾病相關(guān)病毒入侵機制的結(jié)構(gòu)生物學研究。他們合作的研究論文《NPC1蛋白介導膽固醇轉(zhuǎn)運和埃博拉病毒入侵的分子機制》，發(fā)表在5月26日的《細胞》雜志上。該論文在國際學術(shù)界首次報道了人源膽固醇轉(zhuǎn)運蛋白NPC1的4.4埃分辨率冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，并分析探討了NPC1和NPC2兩個蛋白協(xié)作介導細胞內(nèi)膽固醇轉(zhuǎn)運的分子機制，同時為理解NPC1介導埃博拉病毒入侵的分子機制提供了分子基礎(chǔ)。

據(jù)悉，“尼曼—皮克病”是一類因為膽固醇、鞘磷脂等脂類代謝失常而導致的罕見遺傳疾病，目前還沒有有效的治療手段。NPC1異常是C型“尼曼—皮克病”的主要致病因素。過去近20年的遺傳和生化實驗發(fā)現(xiàn)，NPC1蛋白是膽固醇在人體細胞內(nèi)不可或缺的搬運工。如果NPC1發(fā)生突變，會導致膽固醇在溶酶體中的異常堆積，從而可能導致病人肝臟、腎臟、脾臟甚至腦部的脂類過量積累，造成這些器官發(fā)生病變，并可能致死。而要解開NPC1突變會使膽固醇不能正常代謝的謎團，獲取NPC1的清晰結(jié)構(gòu)是關(guān)鍵一步。

據(jù)介紹，NPC1是一個由1278個氨基酸組成并含有13次跨膜螺旋的膜蛋白。由于它的分子量過小，而且十分不穩(wěn)定，利用電鏡對它進行結(jié)構(gòu)生物學研究是一個挑戰(zhàn)。在研究過程中，顏寧研究組開發(fā)了一種新型的“隨機相位3D分類”電鏡數(shù)據(jù)處理方法，從而將這一并不十分穩(wěn)定的單體膜蛋白結(jié)構(gòu)解析到4.4埃，并且在結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上通過生化分析初步揭示NPC1和NPC2相互識別轉(zhuǎn)運膽固醇的分子機制。此外，NPC1還是人體細胞內(nèi)的埃博拉病毒受體，在埃博拉病毒的入侵過程中發(fā)揮著不可替代的功能。顏寧課題組與高福課題組合作，解析出NPC1與GPcl結(jié)合體分辨率為6.6埃的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，從而為進一步研究NPC1介導的埃博拉病毒入侵機制和如何通過破壞這一識別界面進行干預提供了分子基礎(chǔ)。