自新冠肺炎疫情發(fā)生以來(lái)，有關(guān)SARS-CoV-2能否通過(guò)母嬰垂直傳播的研究一直備受關(guān)注。

3月26日，《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》在線發(fā)表的兩篇研究成果，或許為這一話題提供了更為詳實(shí)的一手證據(jù)。兩篇論文顯示，武漢幾名新生兒的SARS-CoV-2 IgM和IgG抗體呈陽(yáng)性，這也許是病毒穿過(guò)胎盤(pán)，胎兒自身作出免疫應(yīng)答的表現(xiàn)。

那么，這是否意味著SARS-CoV-2確定存在母嬰垂直傳播？

《中國(guó)科學(xué)報(bào)》在采訪中國(guó)科學(xué)院院士、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬國(guó)際和平婦幼保健院院長(zhǎng)黃荷鳳，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬國(guó)際和平婦幼保健院產(chǎn)前診斷中心主任醫(yī)師王彥林時(shí)，她們給出的答案是，“目前有關(guān)新冠肺炎母嬰垂直傳播的研究案例人數(shù)有限，且觀察時(shí)間較短，還沒(méi)有足夠的數(shù)據(jù)證實(shí)這種可能性。但鑒于新冠肺炎的全球大流行，孕婦及新生兒群體研究勢(shì)在必行，必須盡快設(shè)計(jì)好前瞻性研究方案，組織臨床多中心研究”。

核酸檢測(cè)呈陰性，血清卻存特異性抗體

其中的一項(xiàng)研究是，武漢大學(xué)人民醫(yī)院和陸軍醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院對(duì)一名29歲初產(chǎn)婦女的研究，該女性在妊娠34周5天時(shí)，鼻咽拭子RT-PCR測(cè)試呈陽(yáng)性。同時(shí)，IgG和IgM抗體均為陽(yáng)性。不過(guò)，該患者陰道分泌物的RT-PCR測(cè)試結(jié)果為陰性。

2月22日，嬰兒剖宮產(chǎn)出生，直至第16天共進(jìn)行了5次鼻咽拭子RT-PCR測(cè)試，結(jié)果均為陰性。然而，嬰兒在出生后2小時(shí)，血液中IgG和IgM抗體水平升高到了140.32 AU / mL、 45.83 AU / mL（正常IgM和IgG<10 AU / mL）。

研究認(rèn)為，IgM抗體分子結(jié)構(gòu)大，并不能通過(guò)胎盤(pán)轉(zhuǎn)移給胎兒，可如果病毒穿過(guò)了胎盤(pán)，而胎兒自身作出了免疫應(yīng)答，就會(huì)產(chǎn)生IgM抗體。因此，IgM抗體水平升高可能表明該新生兒在子宮感染了病毒。此外，新生兒炎癥和肝損傷的檢查結(jié)果也間接支持垂直傳播的可能性。

與這一研究結(jié)果相似的是，武漢大學(xué)中南醫(yī)院的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在6名確診新冠肺炎的母親中，所有新生兒的血清或咽拭子中均未檢測(cè)到SARS-CoV-2，但新生兒血液樣本同樣檢測(cè)到了病毒特異性抗體。兩個(gè)嬰兒的IgG和IgM高于正常水平（1個(gè) IgG水平為125.5、IgM水平為39.6 AU/mL；第二個(gè)IgG水平為113.91 AU/mL、 IgM水平為16.25 AU/mL），三個(gè)嬰兒IgG水平升高， IgM水平正常。

研究人員認(rèn)為，這些發(fā)現(xiàn)對(duì)了解母親感染新冠肺炎的嬰兒的血清學(xué)特征具有重要意義，有必要進(jìn)行進(jìn)一步的研究。

IgM抗體檢測(cè)數(shù)據(jù)不是結(jié)論性的

其實(shí)，在此之前，2月13日，武漢大學(xué)中南醫(yī)院等機(jī)構(gòu)曾在《柳葉刀》發(fā)文，對(duì)9名患新冠肺炎孕婦的回顧性分析顯示：未發(fā)現(xiàn)新冠病毒存在母嬰垂直傳播現(xiàn)象。當(dāng)時(shí)，6名患者的羊水、臍帶血、新生兒咽拭子和母乳樣本RT-PCR測(cè)試全部呈陰性。

而更早的時(shí)候，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院報(bào)告了1名新生兒在出生后36小時(shí)咽拭子RT-PCR測(cè)試呈陽(yáng)性，但由于產(chǎn)婦分娩時(shí)，胎盤(pán)和臍帶血RT-PCR測(cè)試結(jié)果卻是陰性，且新生兒咽拭子測(cè)試距離分娩已超過(guò)一天，無(wú)法排除在出生后的過(guò)程中發(fā)生感染，因此，也很難從這一病例中得出子宮內(nèi)感染病毒的結(jié)論。

兩項(xiàng)新研究由于增加了IgM、IgG抗體聯(lián)合檢測(cè)的證據(jù)，至少提示了可能有母嬰垂直傳播的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

不過(guò)，阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校小兒傳染病科David W. Kimberlin等人在JAMA 發(fā)表的評(píng)議文章指出，在新生兒中檢測(cè)到IgM抗體是否真的可以“合理”地反映許多先天性感染，還是一項(xiàng)很有挑戰(zhàn)性的工作?！按蠖鄶?shù)先天性感染并不能僅僅根據(jù)IgM檢測(cè)進(jìn)行診斷，因?yàn)镮gM檢測(cè)可能會(huì)出現(xiàn)假陽(yáng)性和假陰性結(jié)果，同時(shí)還會(huì)出現(xiàn)交叉反應(yīng)。”

他們解釋?zhuān)琁gM檢測(cè)的靈敏度和特異性因疾病而異，但通常不如基于核酸擴(kuò)增和檢測(cè)的分子診斷檢測(cè)可靠。例如，針對(duì)先天性巨細(xì)胞病毒感染、先天性弓形蟲(chóng)病診斷、先天性寨卡病毒感染等的IgM檢測(cè)，就曾因假陽(yáng)性結(jié)果而變得復(fù)雜。

因此，評(píng)議專(zhuān)家認(rèn)為，在解釋這兩項(xiàng)研究的結(jié)果時(shí)務(wù)必要謹(jǐn)慎。在評(píng)估母嬰傳播風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，目前的這些數(shù)據(jù)還不是結(jié)論性的。

孕婦及新生兒群體研究亟需前瞻性研究方案

針對(duì)評(píng)議文章指出的IgM抗體檢測(cè)有更高的不確定性，黃荷鳳指出，它是新冠病毒母嬰垂直傳播研究的一手證據(jù)，但這些證據(jù)還需加強(qiáng)，臨床信息也不夠完整。

《中國(guó)科學(xué)報(bào)》：在第一項(xiàng)研究中，觀察到的新生兒IgM值雖然有顯著升高，但16天后即下降接近至正常值（11.75 AU / mL），這種下降速度在真正的先天性感染中是否屬于異常？如何來(lái)理解這種變化？

王彥林：一般而言，在先天性感染中，由于自身免疫應(yīng)答而出現(xiàn)的IgM，通常在1個(gè)月后或更長(zhǎng)時(shí)間才會(huì)逐漸下降，而IgG多會(huì)成倍增加，通?；謴?fù)期的IgG在急性期的四倍以上，可以判斷為原發(fā)感染。但這個(gè)病例中IgM下降速度之快的確超出了預(yù)期，而IgG也只是輕微增加。另外，IgM檢測(cè)本身即有一定的假陽(yáng)性及假陰性，特別是會(huì)出現(xiàn)交叉反應(yīng)，即一些病原體被清除后，還可能長(zhǎng)期以低濃度狀態(tài)出現(xiàn)，因此這的確值得我們探討，最初的IgM升高是否真的是母嬰垂直傳播導(dǎo)致的胎兒自身免疫應(yīng)答。

分析出現(xiàn)這種異常的原因，除了檢測(cè)方法本身的局限性以外，則需要仔細(xì)了解這個(gè)病例分娩前后的詳細(xì)資料。比如，是什么原因進(jìn)行剖宮產(chǎn)手術(shù)；孕期有沒(méi)有陰道流血或者；有沒(méi)有分娩發(fā)動(dòng)；剖宮產(chǎn)時(shí)有無(wú)注意羊水的性狀；有沒(méi)有新鮮或陳舊的血性羊水等等。這些亦都可能導(dǎo)致IgM呈現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果，而非真正的母嬰垂直傳播。

黃荷鳳：IgM是不能通過(guò)胎盤(pán)的，但是武漢的這項(xiàng)研究中IgM很快就轉(zhuǎn)陰了，對(duì)試劑的準(zhǔn)確性是非常有挑戰(zhàn)的。一般來(lái)說(shuō)，IgM在新生兒的體內(nèi)一般要持續(xù)半年或者一年，這么快就消失了，所以，對(duì)抗體檢測(cè)的準(zhǔn)確性存在一定疑義。

目前，對(duì)于新冠病毒是否存在存在母嬰傳播還是比較有挑戰(zhàn)的話題。

《中國(guó)科學(xué)報(bào)》：IgM、IgG抗體聯(lián)合檢測(cè)母嬰感染的診斷價(jià)值到底有多少？

王彥林：正如兩位評(píng)議專(zhuān)家所說(shuō)，IgM、IgG抗體聯(lián)合檢測(cè)的確存在假陽(yáng)性及假陰性可能。實(shí)際上為了彌補(bǔ)這個(gè)問(wèn)題，在TORCH（病原體）檢測(cè)中，現(xiàn)在更強(qiáng)調(diào)抗體親和力檢測(cè)試驗(yàn)，來(lái)進(jìn)一步判斷原發(fā)感染以及繼發(fā)感染，當(dāng)然，新冠病毒是人類(lèi)史上第一次發(fā)現(xiàn)的病毒，應(yīng)該為原發(fā)感染，但仍不能排除不同病毒檢測(cè)方法的交叉反應(yīng)可能性，因此多種檢測(cè)手段互相補(bǔ)充，盡可能給臨床提供較為可信的證據(jù)。

但從常規(guī)角度而言，IgM、IgG抗體聯(lián)合檢測(cè)母嬰感染，尤其在在TORCH（病原體）檢測(cè)中，目前更強(qiáng)調(diào)的是孕前檢測(cè)，這樣可以有的放矢的預(yù)防。而在孕期檢測(cè)，其評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)以及后期的干預(yù)手段有限，臨床價(jià)值有一定的局限性，因?yàn)樵袐D感染了，胎兒不一定感染；胎兒感染了，不一定致病或致畸。但就2003年的SARS病毒而言，雖然孕婦群體的病例數(shù)有限，就當(dāng)時(shí)的數(shù)據(jù)表明可致流產(chǎn)或早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加，但并沒(méi)有導(dǎo)致胎兒畸形。就目前形勢(shì)而言，在新冠肺炎中進(jìn)行IgM、IgG抗體聯(lián)合檢測(cè)可以給我們提供一個(gè)視角，從免疫應(yīng)答體系來(lái)初步評(píng)價(jià)新冠病毒在母嬰傳播的可能，這一點(diǎn)值得肯定。

不過(guò)，如若完整評(píng)價(jià)其在母嬰傳播的價(jià)值尚需更為完善的試驗(yàn)設(shè)計(jì)及多種評(píng)價(jià)體系。我們必須客觀理性的看待兩篇文章中提供的關(guān)于新冠病毒IgM、IgG敏感性、特異度的指標(biāo)（IgM對(duì)SARS-CoV-2的敏感性為70.2%，特異性為96.2%；IgG對(duì)SARS-CoV-2的敏感性為96.1%，特異性為92.4%），正如David教授所說(shuō)，這個(gè)結(jié)果的可信性需要進(jìn)一步評(píng)價(jià)。

因此，我認(rèn)為，必須多種手段結(jié)合，譬如親和力試驗(yàn)、核酸檢測(cè)結(jié)果等，才能有助于理解這個(gè)病毒在母嬰傳播中扮演的角色。

《中國(guó)科學(xué)報(bào)》：如果要證明母嬰感染的可能性，你認(rèn)為目前這些研究證據(jù)存在哪些缺失？

黃荷鳳：這兩項(xiàng)研究還是非常令人鼓舞的，雖然病例數(shù)不多，但其給新冠病毒母嬰傳播的研究提供了很好的一手證據(jù)。但遺憾的是兩項(xiàng)研究都缺乏胎盤(pán)、羊水及臍帶血檢測(cè)指標(biāo)，而這個(gè)是研究母嬰垂直傳播的最直接證據(jù)。

另外，基于臨床研究的嚴(yán)謹(jǐn)性，需要詳細(xì)提供更多的臨床信息，除了剖宮產(chǎn)指征、是否先兆臨產(chǎn)、羊水性征以外，對(duì)胎盤(pán)的影像學(xué)數(shù)據(jù)也需注意，譬如有無(wú)胎盤(pán)邊緣血竇破裂、前置胎盤(pán)或胎盤(pán)植入等情況。同時(shí)，也需關(guān)注孕期的一些病史，譬如孕期的陰道出血、有無(wú)做過(guò)介入性產(chǎn)前診斷如絨毛、羊水穿刺等。這些因素可能會(huì)潛在破壞胎盤(pán)屏障，導(dǎo)致非自然狀態(tài)下的母嬰垂直傳播。

《中國(guó)科學(xué)報(bào)》：最近，我注意到你的團(tuán)隊(duì)在SSRN的預(yù)印本上發(fā)表了COVID-19孕婦陰道分娩和母乳喂養(yǎng)安全性的論文，能否分享一下其中觀點(diǎn)？

黃荷鳳：我們團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)新冠病毒感染孕婦其陰道分泌物檢測(cè)陰性，新生兒口腔黏膜檢測(cè)陰性。雖然病例數(shù)不多，但給我們提供了思路，即陰道分娩也可以是新冠病毒感染孕婦的一個(gè)選擇。由于對(duì)當(dāng)前母嬰垂直感染的不確定性，多數(shù)提倡通過(guò)剖宮產(chǎn)終止妊娠，這項(xiàng)研究可以為我們提供另一種思路。另外，我們還發(fā)現(xiàn)乳汁中亦可檢測(cè)到新冠病毒，但由于病例數(shù)較少，是否可以母乳喂養(yǎng)值得商榷。

未來(lái)，迫切需要更多的研究來(lái)檢查母乳和病毒污染的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

《中國(guó)科學(xué)報(bào)》：那么一旦新冠肺炎孕產(chǎn)婦分娩，你有什么建議？

黃荷鳳：的確，新冠肺炎的孕產(chǎn)婦分娩后，新生兒有被診斷為新冠肺炎或者疑似新冠肺炎的，除了母嬰垂直傳播的可能外，生產(chǎn)過(guò)程中被感染的可能性亦比較大，因?yàn)樾律鷥撼錾舐泱w暴露在新冠肺炎的環(huán)境中。我們建議，新冠肺炎的孕產(chǎn)婦分娩后，新生兒應(yīng)立刻離開(kāi)分娩的環(huán)境，應(yīng)用隔離裝置或隔離箱轉(zhuǎn)運(yùn)，減少新生兒被感染的幾率。

目前，所有的研究并不能說(shuō)明新冠肺炎一定存在母嬰垂直傳播，但是新生兒在出生過(guò)程中存在被感染的幾率很高。(胡珉琦 張思瑋)