作為婦科常見3大惡性腫瘤之一，子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率近年來不斷上升，且患病人群呈現(xiàn)年輕化趨勢。對于尚沒有孩子的年輕子宮內(nèi)膜癌患者，治療不僅要消滅癌細(xì)胞保全患者生命，還要考慮到她們希望在康復(fù)之后能成為母親的愿望。由北京大學(xué)人民醫(yī)院副院長、婦產(chǎn)科主任王建六教授領(lǐng)銜的團(tuán)隊(duì)歷經(jīng)10余年努力，對子宮內(nèi)膜癌發(fā)病機(jī)制、腫瘤微環(huán)境、基因特征譜進(jìn)行系統(tǒng)研究，率先提出了子宮內(nèi)膜癌雌激素作用的雙受體、雙效應(yīng)學(xué)說，并總結(jié)出國內(nèi)外領(lǐng)先的個(gè)體化治療方案，使早期子宮內(nèi)膜癌患者的完全緩解率從國際水平的50%~60%提高到80%以上，康復(fù)患者的妊娠率也從20%左右提高到43%。

聯(lián)手致力基礎(chǔ)研究

據(jù)統(tǒng)計(jì)，2002年，全球有子宮內(nèi)膜癌患者19.8萬，到了2015年這一數(shù)字增至31.9萬。在我國，子宮內(nèi)膜癌發(fā)病率為18/10萬，在這些患者中約三成處于生育年齡，而這其中有近半數(shù)尚未生育。“常規(guī)的腫瘤治療方案是切除和破壞，而這對于年輕的早期子宮內(nèi)膜癌患者來說是殘酷的?？祻?fù)后誕育新生命是大部分患者和家人的期望。我們提出新的治療理念，逆轉(zhuǎn)腫瘤進(jìn)展，不僅保留子宮，還要讓患者能生育?！蓖踅鶑?qiáng)調(diào)。

瞄準(zhǔn)臨床問題，帶著患者期待，研究團(tuán)隊(duì)從發(fā)病機(jī)制入手開始探索解決之道。

過去，對于子宮內(nèi)膜癌發(fā)生機(jī)制，學(xué)術(shù)界普遍認(rèn)為是雌激素通過雌激素核受體途徑刺激子宮內(nèi)膜增生，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜癌發(fā)生。但這種機(jī)制無法解釋雌激素受體陰性患者和體內(nèi)雌激素水平較低的絕經(jīng)后患者的發(fā)病。王建六認(rèn)為，不能單純集中在雌激素和受體，可以通過更多思路尋找其他的發(fā)病機(jī)制，為新的治療方案尋找突破口。

從細(xì)胞、組織、動(dòng)物模型，再到臨床實(shí)驗(yàn)，這是一個(gè)復(fù)雜漫長的研究過程。

“系統(tǒng)性研究，一定要依靠團(tuán)隊(duì)力量，整合國內(nèi)相關(guān)團(tuán)隊(duì)協(xié)作攻關(guān)，提高效率，并盡快將成果用于臨床?！蓖踅鶛z索文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院在子宮內(nèi)膜癌代謝機(jī)制方面有探索，上海市第一人民醫(yī)院在子宮內(nèi)膜癌分子分型方面有研究基礎(chǔ)，而北京大學(xué)人民醫(yī)院的優(yōu)勢是在雌激素及其受體作用機(jī)制和相關(guān)基因研究方面。于是3家醫(yī)院決定聯(lián)手配合。

很快，他們發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌發(fā)生與雌激素受體α、β亞型及其變異體的共調(diào)節(jié)有關(guān)，且與雌激素受體α亞型關(guān)系更為密切，明確了雌激素核受體與激素依賴性子宮內(nèi)膜癌（I 型）的關(guān)系，并初步明確了其基因轉(zhuǎn)錄效應(yīng)及分子機(jī)制。

接著，團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞存在雌激素膜受體和相關(guān)信號通路，發(fā)現(xiàn)其分子機(jī)制的關(guān)鍵分子是G蛋白偶聯(lián)蛋白和鈣離子通道蛋白。由此，他們率先提出子宮內(nèi)膜癌雌激素作用的“雙受體、雙效應(yīng)學(xué)說”，即雌激素通過核受體和膜受體，經(jīng)基因轉(zhuǎn)錄和非基因轉(zhuǎn)錄兩種效應(yīng)發(fā)揮生物學(xué)作用，其中鈣離子及其通道蛋白是重要的“第二信使”。這為解釋雌激素核受體陰性患者及老年患者的發(fā)病機(jī)制提供了理論基礎(chǔ)。

從腫瘤微環(huán)境尋找突破

在發(fā)現(xiàn)膜受體和鈣離子的快速通道之后，王建六又把目光鎖定在癌細(xì)胞與腫瘤微環(huán)境上?！鞍┘?xì)胞和腫瘤微環(huán)境的關(guān)系就好比種子和土壤，從這個(gè)角度出發(fā)研究，極有可能獲得突破?！?/p>

研究團(tuán)隊(duì)在糖代謝、胰島素分泌、脂肪代謝等方面有了一系列新發(fā)現(xiàn)。他們首先找到了糖代謝異常關(guān)鍵調(diào)控因素胰島素/胰島素受體，明確糖代謝異常與內(nèi)膜癌發(fā)生相關(guān)。接著發(fā)現(xiàn)了胰島素能促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞增殖、抑制凋亡并促進(jìn)侵襲轉(zhuǎn)移和腫瘤血管形成，為應(yīng)用糖尿病藥物治療子宮內(nèi)膜癌提供理論依據(jù)。據(jù)此，研究團(tuán)隊(duì)提出，對糖代謝異常的內(nèi)膜癌患者應(yīng)用孕激素聯(lián)合二甲雙胍的治療方案。

同時(shí)，他們針對人體內(nèi)最大的內(nèi)分泌器官——脂肪組織進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，多種脂肪因子會(huì)促進(jìn)子宮內(nèi)膜發(fā)生：脂聯(lián)素、內(nèi)脂素和瘦素通過誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯及凋亡，促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌增殖，并增加細(xì)胞侵襲性。于是研究團(tuán)隊(duì)提出，對超重患者控制體重，減少脂肪細(xì)胞分泌相關(guān)因子，可起到干預(yù)和預(yù)防效果。

為了讓臨床治療效果更好，王建六還組建起由婦科、內(nèi)分泌科、心內(nèi)科、生殖、產(chǎn)科、中醫(yī)、針灸等多學(xué)科專家組成的團(tuán)隊(duì)，為患者制定個(gè)體化的綜合治療方案。

有了這些進(jìn)展和努力，早期患者的完全緩解率提高到84.4%，康復(fù)患者的妊娠率也提高到43%，顯著高于國際水平。目前，已經(jīng)有幾十名患者病情得到逆轉(zhuǎn)，并成功懷孕分娩了寶寶。王建六團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)邀在美國、奧地利、俄羅斯、日本和韓國等相關(guān)學(xué)術(shù)會(huì)上與國際同行分享了這些研究成果。他們提出的“千方百計(jì)保留器官，保護(hù)功能，進(jìn)行個(gè)體化綜合治療”的理念得到了國際同行的贊譽(yù)。

基因芯片研究“本土化”

“堅(jiān)持自己的科研思路，保持定力非常不易?！蓖踅寡?，與臨床工作相比，科研工作大多是枯燥的，很可能耗費(fèi)大量精力并沒有結(jié)果，但是為了解決臨床問題，必須鍥而不舍搞科研。

2008年，團(tuán)隊(duì)開始研究基因芯片，希望找到子宮內(nèi)膜癌基因特征譜，建立預(yù)后預(yù)測模型。在開展大量基礎(chǔ)工作后，研究團(tuán)隊(duì)鎖定了492個(gè)基因芯片。而此時(shí)，國際上出現(xiàn)了有2萬多的基因芯片組測序技術(shù)。

要不要使用國際通用的技術(shù)？“不要輕易改變方向?！蓖踅鶊?jiān)持認(rèn)為，國際通用技術(shù)中很少有亞洲標(biāo)本，亞洲和歐美人種不一樣，“我們要用中國人的標(biāo)本研究基因分型，才能更好地解決中國患者的臨床問題”。

于是，研究團(tuán)隊(duì)最終還是根據(jù)492個(gè)腫瘤相關(guān)基因定制低密度芯片，篩選出21個(gè)與子宮內(nèi)膜癌患者預(yù)后密切相關(guān)的基因，從分子水平區(qū)分子宮內(nèi)膜癌樣腺癌與子宮內(nèi)膜漿乳癌；率先發(fā)現(xiàn)SHARP1可作為子宮內(nèi)膜癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的新靶點(diǎn)；REGγ（蛋白酶體激活因子基因）是人體抑癌基因P53突變子宮內(nèi)膜癌的治療靶點(diǎn)；DUSP1（雙特異性磷酸酶基因）是獨(dú)立的預(yù)后標(biāo)志物，為靶向治療和分子分型奠定堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。這一研究結(jié)果發(fā)表在《科學(xué)》雜志增刊上。

“現(xiàn)在已經(jīng)有4個(gè)基因用于臨床病情評估了。目前判斷預(yù)后的準(zhǔn)確率達(dá)到86%，國際上是79%。這個(gè)工作還在路上。當(dāng)遇到快走投無路時(shí)，再堅(jiān)持一下，一定有結(jié)果出現(xiàn)。即便是陰性結(jié)果，同樣有意義，至少告訴我們，這條路是不通的?！蓖踅@樣堅(jiān)持，也這樣告誡他的學(xué)生。

讓王建六欣慰的是，目前這些研究成果已被編入國內(nèi)教材和專著，并獲得2018年中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)。（記者 王瀟雨 付東紅 王倩 通訊員 趙麗君）