劉斯洋、徐訊、金鑫（從左至右）在實驗室

中國人乙肝病毒攜帶率更高？南方人免疫力更強？攜帶某種基因更容易懷上雙胞胎？這些有關中國人群基因遺傳的問題，如今都有了科學依據，相關研究成果日前發(fā)表在國際頂級期刊《細胞》雜志上。

這是一項由中國科學家主導，歷時兩年完成，迄今為止最大規(guī)模的中國人基因組學大數(shù)據研究成果。研究團隊來自深圳華大，科學家通過對14余萬中國人的無創(chuàng)產前基因檢測數(shù)據進行深入研究，首次揭秘了中國人群基因遺傳的諸多特征，填補了大規(guī)模中國人基因組學研究領域的眾多空白。

■我國南北方人群部分基因頻率有明顯差異

“北方飄雪你穿著秋褲,南方的我正‘風餐露宿’。”一句調侃，道出了我國南北氣候的差異。

不過我國的南北差異可不僅僅體現(xiàn)在氣候上，也體現(xiàn)在人群的遺傳規(guī)律上。但長時間以來，由于實驗研究抽樣不充分，導致我們對自身的遺傳特征認識不多。

“你知道嗎？受遺傳背景和氣候、飲食、病原體等環(huán)境因素帶來的自然選擇壓力的影響，我國南北方人群在部分基因的頻率上也呈現(xiàn)出明顯差異。比如，一些免疫力相關的基因頻率呈南高北低趨勢，而部分脂肪代謝相關的基因正好相反。”該研究的主要負責人之一、華大生命科學研究院母嬰研究所副所長金鑫博士告訴記者，借助14余萬份基因檢測數(shù)據，研究小組成功構建了包含904萬個多態(tài)性位點在內的中國人基因頻率數(shù)據庫（CMDB），并在此基礎上分析出差異化的南北遺傳特征。

為什么北方人脂肪代謝率更高，而南方人免疫力更強呢？金鑫表示，可能是因為古代在中國北方、西北地區(qū)如新疆、青海和內蒙古等省份，蔬菜獲取相對比較困難，因而生活在這些地區(qū)的人們肉類攝入比例較大。因此，促進脂肪代謝率的等位基因在這些地區(qū)呈現(xiàn)明顯富集的趨勢。而在古代，中國南方自然環(huán)境惡劣，病原微生物尤其是瘧疾盛行，因此對于生存于該地區(qū)的人在免疫力方面有較高的要求。

基因頻率的南北差異，還體現(xiàn)為南北人群疾病譜的不同。比如，南方人特別是兩廣和云南地區(qū)，地中海貧血（簡稱“地貧”）的發(fā)病概率較高，而北方人白化病的發(fā)病率更高。

“目前我們已經能夠解釋南方人‘地貧’發(fā)病率較高的原因。這一方面是因為自然選擇，攜帶‘地貧’致病基因的人抗瘧疾的能力較強；另一方面，則跟區(qū)域人群的祖源有關。也就是說，雖然中國南北方人有諸多相似但又有所不同，適應環(huán)境和祖先遺傳是差異的主因。但關于白化病，目前我們的研究雖然發(fā)現(xiàn)了北高南低的遺傳規(guī)律，卻還不能給出充分的解釋，需要進一步研究?！苯瘀胃嬖V記者。

發(fā)現(xiàn)了疾病譜的差異，衛(wèi)生部門就可以根據疾病譜制定更加精準的公共衛(wèi)生防控政策?！氨热纭刎殹?，利用基因科技的手段，其發(fā)病目前在云南和兩廣地區(qū)已經得到了很好的控制。未來，根據中國人基因頻率數(shù)據庫，會有更多地方制定更加精準的公共衛(wèi)生防控政策，讓更多地方病得到更好的防治?！毖芯砍晒谝蛔髡邉⑺寡蟛┦肯蛴浾呓忉?。

■測算身高或可成真

在構建中國人基因頻率數(shù)據庫的基礎上，華大的研究團隊還開展了多種表型的全基因組關聯(lián)研究，發(fā)現(xiàn)了人的身高、體重、易懷雙胞胎等表型與基因之間的關聯(lián)。

研究成果的通訊作者、華大生命科學研究院院長徐訊博士告訴記者，通過數(shù)據分析，研究小組一次性發(fā)現(xiàn)并且驗證了48個與身高顯著相關的基因位點，以及13個與身體質量指數(shù)(BMI)顯著相關的基因位點，包括這些位點在內的常見突變位點分別解釋了48%的身高遺傳率以及10%的BMI遺傳率。隨著研究的進一步深入，科學家和算法工程師有可能可以利用這些信息，構建一套適合于中國人的身高預測模型，從而通過基因數(shù)據推斷出個人的身高情況。

“不過測算身高并不是科學研究的最終目的。但科學家在了解了基因跟身高之間關系之后，可為某些疾病的治療提供更多參考依據。比如，在發(fā)現(xiàn)人的身高異常和基因突變的關聯(lián)之后，科學家可能據此找出矮小癥治療的靶點或者跟骨質發(fā)育相關的一些新藥靶標。當然，新藥物的研發(fā)需要較長時間，但前期的這些科學發(fā)現(xiàn)，會給以后的科學研究增加更多辨識。”劉斯洋強調。

除了揭示身高體重的遺傳特征，研究小組還對懷孕年齡和雙胎懷孕兩個表型進行了深入研究，結果發(fā)現(xiàn)了與懷孕年齡顯著相關的基因位點。

“女性的生育年齡受社會因素和生理因素共同影響，其中基因起著關鍵作用。我們這次大樣本的研究則發(fā)現(xiàn)，女性的生育年齡跟一個叫EMB的基因有關。EMB基因型不同的女性，生育年齡的高低存在差異。也就是說，一個人什么時候‘想’生，很可能要由她的基因說了算。”金鑫笑言。

實際上，基因除了能夠影響一個人“什么時候想生”，還能影響這個人一胎能“生幾個”。據劉斯洋介紹，母親的NRG1基因不但影響甲狀腺功能，還能影響生雙胞胎的幾率。如果這個基因表達量偏高，不但容易讓人甲狀腺素分泌增加，還容易讓人懷雙胞胎?！芭c此相關，一些雙胞胎媽媽脾氣暴躁，也許是因為NRG1基因表達量高導致的甲狀腺素分泌高。”金鑫補充道。

■繪制中國人群遺傳結構圖，為精準醫(yī)學“加碼”

構建了中國人群的遺傳結構圖，也是本次研究的另一項重要貢獻。

“根據研究數(shù)據，我們繪制了涵蓋31個省份，包括漢族與36個少數(shù)民族在內的中國人群精細遺傳結構圖。實際上，繪制遺傳結構圖與繪制地圖相似。不同的是，以前我們繪制地圖是按照物理的位置去畫，今天是按照基因的關系來畫。遺傳結構圖既體現(xiàn)了漢族與少數(shù)民族群體的遺傳結構特點，也體現(xiàn)了中國各省與歐洲、南亞、東亞人群的基因交流程度（或者說是通婚程度）。這些特點，證實了當今中國人的遺傳特征，同時受到絲綢之路及近代人口大規(guī)模遷徙等因素的多重影響?！毙煊嵄硎?。

比如，甘肅以及靠近甘肅省的寧夏和青海等省份，漢族人群體中所含有的歐洲血統(tǒng)高于其他省份，達到全國平均水平的1.7倍。對此，研究團隊的解釋是，這些地區(qū)是古絲綢之路所經過的地方，作為曾經的文化和商業(yè)匯聚地，各種血統(tǒng)的人匯聚于此，因而也擁有了更多的繁衍機會。

中國人群遺傳結構圖的繪制，也為精準醫(yī)學添加了“砝碼”。

“精準醫(yī)學實施的關鍵之一，是要明確所進行治療或者診斷人群的基本基因特征。以往科學家的很多研究，比如藥物的開發(fā)、疾病的診斷等，所使用的都是白種人的數(shù)據庫和基因組，然后用很少量中國人的基因數(shù)據作為參照，其精準性就受到了中國科學家的質疑。以乳腺癌為例，眾所周知影星安吉麗娜·朱莉在基因檢測之后發(fā)現(xiàn)自己是高危人群，然后就采取了比較激進的腫瘤防治策略———切除了雙側的乳腺和卵巢。那么導致白種人發(fā)病風險提升的基因突變對中國人影響如何，是明顯提高致病風險還是影響不大？這需要大數(shù)據來說話。因而在擁有中國人群的遺傳結構圖之后，未來精準醫(yī)學針對中國人群的診療方案就能擁有更高分辨率，能夠精準到每一個具體人群，這樣就會有更多的人從精準醫(yī)學中受益?！苯瘀螐娬{。

■首次揭示中國人病毒圖譜

在這次發(fā)表的成果中，華大的研究小組還首次全面揭示了中國人病毒圖譜。

根據病毒圖譜科學家們發(fā)現(xiàn)，人體血液中攜帶的病毒也體現(xiàn)了高度的地域性。比如，中國人血漿的病毒組與歐洲人存在比較大的差異——在歐洲人群中排名前兩位的病毒分別是與皮膚急疹相關的皰疹病毒7型，以及與鼻咽癌相關的皰疹病毒4型，而在我國人群中排在首位的則是乙肝病毒，其感染發(fā)生率大約為2.5%。

在分析病毒易感性和基因型之間的關系時，科學家們還首次發(fā)現(xiàn)了一個與皰疹病毒6型易感性極顯著相關的基因突變。

“可能很多人都對皰疹病毒6型比較陌生，因為它不像艾滋病毒、SARS病毒、埃博拉病毒一樣，常常直接危及人的性命。傳統(tǒng)的研究也只是認為，這種病毒只會讓嬰兒和成人長皮疹、紅斑，多數(shù)患者都會迅速痊愈。但就在今年6月，國外有研究團隊發(fā)表論文表示，看似溫和的皰疹病毒6型竟然與阿爾茨海默癥顯著相關?！苯瘀伪硎?，這項結果對阿爾茨海默癥的研究也有重要的參考價值，如果研究結果能夠進一步得到證實，會對阿爾茨海默癥的防治和藥物研發(fā)帶來全新的機遇。

除填補了大規(guī)模中國人基因組學研究領域的眾多空白，徐訊表示，華大的這項研究成果還有兩項重要意義?！笆紫?，這標志著生命科學產業(yè)已經從單個樣本的檢測和診斷，正式進入了基因大數(shù)據時代；其次，該研究也驗證了基于大人群的精準醫(yī)學研究已成為新的科研模式，對基因組學大數(shù)據研究具有開創(chuàng)性價值。未來，這些大數(shù)據深度研究或將在遺傳病診斷、腫瘤研究、藥物研發(fā)等領域得到廣泛應用?！毙煊嵳f。

值得一提的是，這是高水平國際學術期刊第一次認同在其上發(fā)表基因組學文章所使用的數(shù)據僅需保存于深圳國家基因庫，而無需向境外數(shù)據庫進行備份。這意味著國際學術期刊對我國遺傳資源的充分尊重與認同，也代表著中國已經完全有能力與實力管理并保護我國重要的遺傳資源。