眾望所歸，10月1日，腫瘤免疫學(xué)領(lǐng)域一片沸騰。2018年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予美國(guó)免疫學(xué)家艾利森和日本免疫學(xué)家本庶佑，表彰他們發(fā)明的免疫哨卡理論為腫瘤治療帶來(lái)革命性進(jìn)步。

撥開(kāi)“羊皮”抓住“狼”

“負(fù)負(fù)得正”控制癌細(xì)胞

放療、化療、手術(shù)被譽(yù)為對(duì)抗腫瘤的“三板斧”，是癌癥治療的三大傳統(tǒng)方法。而第四種療法——免疫治療的出現(xiàn)，則給予癌癥患者更多希望。

每個(gè)人每天都產(chǎn)生大量的突變細(xì)胞，大部分都被免疫系統(tǒng)清除。但癌細(xì)胞擅長(zhǎng)偽裝，它們對(duì)免疫細(xì)胞說(shuō)“別殺我”，成功“逃逸”后無(wú)限繁殖，破壞人體生理機(jī)能。

免疫療法如何發(fā)揮作用？北大清華生命科學(xué)聯(lián)合中心研究員陳曉偉在諾獎(jiǎng)?lì)C獎(jiǎng)直播時(shí)有個(gè)形象的比喻：癌細(xì)胞是披著羊皮的狼，免疫療法主要是幫助撥開(kāi)“羊皮”，重新喚起免疫系統(tǒng)攻擊癌細(xì)胞。

此次諾獎(jiǎng)?lì)C發(fā)給美日兩位科學(xué)家是因?yàn)椋喊氏忍岢隽恕懊庖邫z查點(diǎn)”的概念，并最早在小鼠實(shí)驗(yàn)中證明CTLA-4抗體可抑制腫瘤發(fā)展。而本庶佑于1992年發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞抑制受體PD-1。

美國(guó)杜克大學(xué)癌癥生物學(xué)博士、癌癥科普“網(wǎng)紅”李治中（菠蘿）接受記者采訪時(shí)介紹：“CTLA-4和PD-1是兩個(gè)作用機(jī)理不太一樣的免疫檢驗(yàn)點(diǎn)抑制劑，但兩者都負(fù)向調(diào)控免疫細(xì)胞的活性。它們被激活以后，可抑制癌細(xì)胞機(jī)能。因此被開(kāi)發(fā)成‘負(fù)負(fù)得正’的藥物，減小癌細(xì)胞對(duì)免疫系統(tǒng)的抑制。”

“免疫哨卡抑制劑是近30年來(lái)腫瘤藥物的最大突破。”中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院生物治療中心張曉實(shí)介紹，免疫哨卡抑制劑與化療藥物和靶向治療藥物的最大區(qū)別是長(zhǎng)效性?；诿庖呱诳ɡ碚撗苌鯬D-1抗體、PD-L1抗體和CTLA-4等，可使20%的晚期實(shí)體瘤患者長(zhǎng)期生存，部分患者甚至被“治愈”。

免疫哨卡抑制劑的優(yōu)點(diǎn)是廣譜和長(zhǎng)效，但也有不足之處。張曉實(shí)指出，“有效率低，平均有效率20%；起效慢，中位起效時(shí)間12周；毒性與療效如影隨形。比如，PD-1抗體長(zhǎng)期有效的黑色素瘤患者常常出現(xiàn)皮膚瘙癢和白癜風(fēng)，皮膚瘙癢和白癜風(fēng)變成患者‘甜蜜的煩惱’?！?/p>

CTLA-4和PD-1國(guó)內(nèi)落地

新藥研發(fā)警惕跟風(fēng)

李治中介紹，目前CTLA-4還沒(méi)有在國(guó)內(nèi)被批準(zhǔn)。另有消息稱，國(guó)內(nèi)CTLA-4正在進(jìn)行三期臨床試驗(yàn)。

“之前CTLA-4上市沒(méi)有引起轟動(dòng)，直到PD-1出現(xiàn)后才引起大家的廣泛關(guān)注。一個(gè)重要的原因是CTLA-4的療效不是特別好，至少作為單藥來(lái)看是這樣的，且副作用較強(qiáng)，很多患者受不了，這和PD-1有著本質(zhì)的區(qū)別?！崩钪沃姓f(shuō)，“當(dāng)然，CTLA-4對(duì)部分患者也有不錯(cuò)的療效，比如說(shuō)黑色素瘤患者使用該藥物，有20%的患者能長(zhǎng)期存活，這是此前從未出現(xiàn)過(guò)的突破?！?/p>

與CTLA-4相比，PD-1藥物的國(guó)內(nèi)外研發(fā)都非常火熱?！癙D-1是效果非常好的靶點(diǎn)藥物，目前來(lái)看，可能是癌癥治療領(lǐng)域最重要的一個(gè)靶點(diǎn)了?！崩钪沃姓f(shuō)。

在今年的中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)學(xué)術(shù)年會(huì)上，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院淋巴腫瘤內(nèi)科主任醫(yī)師朱軍教授接受記者采訪時(shí)同樣表示，PD-1抑制劑是近幾年一個(gè)熱門新藥，因?yàn)樗?dú)特的作用機(jī)制，能夠在淋巴、呼吸道、消化道、肺、肝等領(lǐng)域發(fā)揮作用。朱軍同時(shí)指出，國(guó)外很多PD-1同類藥已在我國(guó)獲批，但價(jià)格比較高。所以需要我們有自主研發(fā)的新藥，能夠讓老百姓用得上、用得起。

目前，國(guó)內(nèi)PD-1研發(fā)“過(guò)火”也成為業(yè)界反思的問(wèn)題之一。

“研發(fā)過(guò)火是真的，中國(guó)有幾十甚至上百個(gè)類似的藥物在開(kāi)發(fā)。在美國(guó)，這是不可想象的，一般有幾個(gè)就不錯(cuò)了，因?yàn)榈胶笃谠俪霈F(xiàn)的藥物，意義不大，一來(lái)可能無(wú)法上市，二來(lái)即便上市也很難贏得市場(chǎng)，因?yàn)槭袌?chǎng)已經(jīng)飽和?！崩钪沃兄毖?，“重要的是，很多企業(yè)開(kāi)發(fā)的時(shí)候就沒(méi)有原創(chuàng)性，純粹只是跟風(fēng)?！?/p>

此外，朱軍還強(qiáng)調(diào)，“新藥的應(yīng)用還有許多未知問(wèn)題值得注意。如何控制用藥劑量、與其他制劑聯(lián)合使用以達(dá)到最好效果等，都需要臨床試驗(yàn)中進(jìn)一步探索?！?/p>

前途光明道路曲折

總有新方法值得期待

在清華大學(xué)醫(yī)學(xué)中心細(xì)胞治療研究所所長(zhǎng)張明徽看來(lái)，今年的醫(yī)學(xué)諾貝爾獎(jiǎng)給了CTLA4和PD-1兩種免疫負(fù)向調(diào)節(jié)分子的發(fā)現(xiàn)者，實(shí)至名歸。但同時(shí)，華裔科學(xué)家陳列平先生最早倡導(dǎo)將PD-1抗體用于癌癥治療，才有了PD-1抗腫瘤的臨床應(yīng)用，貢獻(xiàn)不低于兩位獲獎(jiǎng)?wù)摺?/p>

有資料記載，1992年P(guān)D-1被發(fā)現(xiàn)。1999年當(dāng)時(shí)還在梅奧診所的陳列平在《自然醫(yī)學(xué)》發(fā)表文章報(bào)道了B7家族的第三個(gè)成員B7-H1（就是日后名聲大振的PD-L1）。評(píng)論認(rèn)為，這項(xiàng)研究找到了一個(gè)對(duì)免疫反應(yīng)發(fā)揮負(fù)調(diào)節(jié)作用的蛋白，非常關(guān)鍵。而且從2003年到2007年，陳列平連續(xù)發(fā)表多篇重要文章進(jìn)一步表明PD-1和PD-L1抗體封閉技術(shù)對(duì)腫瘤治療有非常好的效果，為日后將PD-1和PD-L1抗體應(yīng)用于腫瘤免疫治療奠定了非常重要的基礎(chǔ)，但這段時(shí)間陳列平仍舊將PD-L1稱為B7-H1。

“癌癥免疫治療前途是光明的。但不要低估了癌癥的免疫抑制效應(yīng)，敵人比我們想象的更強(qiáng)大，道路是曲折的?！睆埫骰諒?qiáng)調(diào)。

免疫哨卡抑制劑動(dòng)員患者體內(nèi)的抗腫瘤應(yīng)答機(jī)制來(lái)治療腫瘤，其療效自然受到患者內(nèi)環(huán)境和腫瘤微環(huán)境的制約。如果說(shuō)免疫哨卡抑制劑的療效是“聽(tīng)天由命”，科學(xué)家正在探索是否可能通過(guò)基因工程修飾的免疫細(xì)胞和非免疫細(xì)胞來(lái)“逆天改命”？張曉實(shí)分析，通過(guò)模擬免疫殺傷過(guò)程，基因工程重組技術(shù)在體外將沒(méi)有抗腫瘤效應(yīng)的淋巴細(xì)胞或非淋巴細(xì)胞改造成具有免疫殺傷效應(yīng)的細(xì)胞。這種根據(jù)腫瘤特性“量身定制”的基因工程重組細(xì)胞的靶向性和細(xì)胞特性不受患者內(nèi)環(huán)境和和腫瘤微環(huán)境影響，是免疫細(xì)胞中的“變形金剛”和“超級(jí)隊(duì)長(zhǎng)”。如此一來(lái)，所有腫瘤患者都可能從免疫治療受益。

張曉實(shí)介紹，目前多種研究正在進(jìn)行中，CAR-T（抗原嵌合受體修飾的T淋巴細(xì)胞）就是典型代表，可通過(guò)基因工程重組技術(shù)使T淋巴細(xì)胞特異性識(shí)別和攻擊帶有特定標(biāo)記（抗原）的腫瘤細(xì)胞。類似的技術(shù)還有TCR-T（T細(xì)胞受體修飾的T淋巴細(xì)胞）、taNK（靶向活化的自然殺傷細(xì)胞）、aNK（活化的自然殺傷細(xì)胞）、haNK（高親和力自然殺傷細(xì)胞）和具有免疫細(xì)胞功能的非免疫細(xì)胞等。中國(guó)的CAR-T臨床研究緊隨美國(guó)，是世界上CAR-T臨床研究項(xiàng)目數(shù)量第二的國(guó)家。

“我國(guó)免疫細(xì)胞治療技術(shù)是距離世界先進(jìn)水平僅有一步之遙。我們有理由相信，隨著基因組技術(shù)、生物信息分析技術(shù)、人工智能和合成生物技術(shù)的進(jìn)步，基因工程重組細(xì)胞將以其低毒、高效和長(zhǎng)效的優(yōu)勢(shì)，成為腫瘤藥物治療的主力軍?！睆垥詫?shí)說(shuō)。