基因檢測技術(shù)很可能會(huì)帶來新一輪的醫(yī)療訴訟高峰。如今的基因檢測產(chǎn)業(yè)還有哪些需要完善的地方？基因檢測走向臨床還要打通哪幾道“關(guān)”？

本報(bào)記者 張佳星

日前，一則新聞曝出了湖南長沙一男嬰因在產(chǎn)前篩查時(shí)未診斷出染色體異常的案例。事實(shí)上，相似案件在2013年的美國早有發(fā)生——據(jù)《自然》網(wǎng)站登載，一對(duì)俄勒岡州夫婦起訴醫(yī)院在唐氏綜合征產(chǎn)前基因測試時(shí)由于疏忽導(dǎo)致孩子出生后成為“唐寶”，獲得法院支持，判決醫(yī)院賠付300萬美元賠償金。

而在美國影星安吉麗娜·朱莉接受基因檢測后實(shí)施預(yù)防性手術(shù)的事件影響下，一位卵巢癌患者狀告她的醫(yī)生沒有及時(shí)發(fā)現(xiàn)她攜帶同樣的BRCA基因變異，失去了早期預(yù)防性治療機(jī)會(huì)，也得到了400萬美元賠償。

“從美國醫(yī)學(xué)的發(fā)展歷程看，大幅改進(jìn)醫(yī)療服務(wù)的新技術(shù)出現(xiàn)后，早期會(huì)引起醫(yī)學(xué)訴訟案例的大幅增加?！泵绹鴩一蜓芯吭簩?shí)驗(yàn)室主任楚文江此前撰文表示，此類危機(jī)之前出現(xiàn)過3次，而基因檢測技術(shù)很可能會(huì)帶來新一輪的醫(yī)療訴訟高峰。孰是孰非之外，如今的基因檢測產(chǎn)業(yè)還有哪些需要完善的地方？基因檢測走向臨床還要打通哪幾道“關(guān)”？

缺人才：測序技術(shù)需匹配高超醫(yī)術(shù)

據(jù)艾瑞咨詢公司發(fā)布的全球二代基因測序行業(yè)的投研報(bào)告顯示，基因測序可應(yīng)用于生殖健康、遺傳病檢測、新藥研發(fā)、腫瘤診斷及治療、心血管疾病等領(lǐng)域。除了產(chǎn)前篩查和胚胎植入前等基因測序上的應(yīng)用，臨床應(yīng)用市場廣闊。

“基因測序技術(shù)的發(fā)展在臨床感染性疾病的診治中也越來越起到關(guān)鍵作用，并且能夠‘挖’出此前不被認(rèn)識(shí)的新型病原體?！睆?fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科主任張文宏講述了“撒網(wǎng)捕魚”的抗感染故事。

一名發(fā)熱待查患者在發(fā)生發(fā)熱、頭痛、視力下降等多重癥狀兩周多之后到華山醫(yī)院就診，此前經(jīng)外院診斷與治療并無好轉(zhuǎn)。當(dāng)時(shí)華山醫(yī)院已經(jīng)建立起基因組診斷平臺(tái)，于是對(duì)該患者的腦脊液進(jìn)行了基因測序，以明確病原學(xué)診斷。

張文宏解釋，傳統(tǒng)的病原尋找方法要培養(yǎng)病原體，培養(yǎng)過程長，而且是對(duì)已知病原體的“定向釣魚”。測序技術(shù)無需培養(yǎng)，直接篩查樣本中的病原體，“撒網(wǎng)捕魚”地全面檢測出細(xì)菌、病毒、真菌和寄生蟲等近7000種病原菌。最終發(fā)現(xiàn)，是豬皰疹病毒傳播感染了患者，這是首次鑒定并治愈該病毒的跨物種傳播和感染。

“但并不是說任何一個(gè)病例都需要基因測序，是否測序，測序朝著哪個(gè)方向走，都需要醫(yī)生根據(jù)豐富的經(jīng)驗(yàn)給出判斷。”張文宏說，目前仍存在假陽性率等問題，部分技術(shù)不僅對(duì)于普通消費(fèi)者來說，對(duì)于醫(yī)院來說也是非常昂貴的，因此醫(yī)生基于豐富的臨床實(shí)戰(zhàn)經(jīng)驗(yàn)而人給出的先期預(yù)判、以及獲得結(jié)果后的專業(yè)判讀都是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)得以實(shí)現(xiàn)的關(guān)鍵。

然而，新技術(shù)在臨床上的發(fā)展卻遭遇了“不同語系”的尷尬?；?qū)用妗⒎肿铀綄?duì)于疾病的診斷與此前在病癥水平的診斷很可能完全不同。

“例如對(duì)癌癥的診斷和給藥，此前都是基于癌癥起源部位，例如用于肺癌治療或是用于乳腺癌治療的藥物等?；驎r(shí)代則是基于腫瘤共有的基因變異來確定用藥和治療指征。”上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院教授于穎彥說，這對(duì)于醫(yī)生頭腦中的知識(shí)架構(gòu)是一次革命性的重新組裝。 作為國家精準(zhǔn)醫(yī)療重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目的課題負(fù)責(zé)人，于穎彥教授近期正在為來自基層一線的臨床醫(yī)師普及、解讀精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域新技術(shù)、新方法、測試報(bào)告術(shù)語。目前，腫瘤等多基因病檢測中應(yīng)用的“組學(xué)”技術(shù)無論是在測試儀器、測試方法和分析報(bào)告術(shù)語上與傳統(tǒng)醫(yī)院診斷疾病的化驗(yàn)手段均存在很大的不同，如果這兩大領(lǐng)域從業(yè)人員“語系”坎不打通，即使高額的檢測費(fèi)用花掉，其中豐富的基因組學(xué)信息主管醫(yī)生沒有掌握也是無法實(shí)現(xiàn)向臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化。她表示，“同行在認(rèn)知上形成一致需要一個(gè)過程。基因組學(xué)的檢測需要新技術(shù)、高額經(jīng)費(fèi)等給予支撐，目前尚難以普及，需要慢慢過渡。”

缺標(biāo)準(zhǔn)：數(shù)據(jù)質(zhì)量影響報(bào)告準(zhǔn)確性

中國食品藥品檢定研究院副院長王佑春研究員用“五多”表示下一代基因測序技術(shù)走向標(biāo)準(zhǔn)化應(yīng)用的難處?！芭c傳統(tǒng)診斷技術(shù)相比，下一代基因測序技術(shù)檢測靶點(diǎn)多、通量高、數(shù)據(jù)量多、分析流程多、質(zhì)量控制參數(shù)多。”這意味著用“整齊劃一”要求每一個(gè)檢測程序是艱難的。

王佑春簡要解釋了測序技術(shù)的內(nèi)容：“下一代基因測序的診斷由實(shí)驗(yàn)室操作和生物信息學(xué)分析組成，實(shí)驗(yàn)操作部分包括核酸提取、靶序列擴(kuò)增或捕獲，信息學(xué)分析包括讀取數(shù)據(jù)、過濾數(shù)據(jù)、拼接序列、比對(duì)解讀以及結(jié)果報(bào)告?！?/p>

由于測序的復(fù)雜性，對(duì)其質(zhì)量評(píng)價(jià)面臨著許多挑戰(zhàn)。此外，與傳統(tǒng)診斷技術(shù)相比，測序技術(shù)包括的生物信息學(xué)分析部分是此前所未有的，這要求建立新領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)，例如建立數(shù)字參考品，包括標(biāo)準(zhǔn)序列或由其組成的標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)庫等。王佑春表示，“當(dāng)建立標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行引導(dǎo)，企業(yè)才知道應(yīng)如何生產(chǎn)這樣的試劑，促進(jìn)產(chǎn)業(yè)走向規(guī)范化。”

由于標(biāo)準(zhǔn)的缺失，目前我國在基因檢測的數(shù)據(jù)質(zhì)量上令人擔(dān)憂。楚文江此前與國內(nèi)生物企業(yè)洽談合作后表示，在數(shù)據(jù)質(zhì)量控制方面國內(nèi)做的還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。如果數(shù)據(jù)錯(cuò)了，后期分析、結(jié)果都是在浪費(fèi)時(shí)間。

業(yè)界有人認(rèn)為，二代測序檢測容易分析難。楚文江表示，這在學(xué)術(shù)層面上是對(duì)的。但在應(yīng)用層面上，大家的分析方法基本相通，所用數(shù)據(jù)庫可以相互補(bǔ)充。在此基礎(chǔ)上，檢測數(shù)據(jù)質(zhì)量更加重要，它不僅是突破的差異點(diǎn)，也直接影響著后期報(bào)告的準(zhǔn)確性。所謂“失之毫厘謬以千里”，其中的毫厘可能只是幾個(gè)堿基對(duì)的差異。

呼喚監(jiān)管：保障科學(xué)性項(xiàng)目最終勝出

“嚴(yán)格的監(jiān)管表面看起來似乎阻礙創(chuàng)新，但它可以保證真正具有科學(xué)性的項(xiàng)目最終勝出?！背慕J(rèn)為，中國的監(jiān)管和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)相對(duì)比較寬松，早期發(fā)展迅猛，但在一定的時(shí)期內(nèi)需要撥亂反正，要防止醫(yī)學(xué)創(chuàng)新被市場綁架。

據(jù)2015年底全國性的腫瘤二代測序?qū)嶒?yàn)室質(zhì)量評(píng)估報(bào)告結(jié)果顯示，其中55%的實(shí)驗(yàn)室是不合格的，甚至22%的實(shí)驗(yàn)室居然得到的是0分。而中國食品藥品檢定研究院最近做過的一項(xiàng)樣本封盲檢測顯示，國內(nèi)4家測序企業(yè)對(duì)于同樣的樣本給出的診斷結(jié)果并不一致。楚文江認(rèn)為，目前中國的基因檢測還沒有成熟完整的質(zhì)量監(jiān)管體系，體現(xiàn)在數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性上沒有保證。而美國則調(diào)動(dòng)聯(lián)邦政府層面比如美國食品藥品監(jiān)督管理局和美國聯(lián)邦醫(yī)療保險(xiǎn)和醫(yī)療救助服務(wù)中心，州政府層面比如各州公共衛(wèi)生部門，以及行業(yè)協(xié)會(huì)等進(jìn)行多重質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和監(jiān)管。

與楚文江的觀點(diǎn)相似，中國食品藥品檢定研究院劉東來等此前撰文梳理了美國對(duì)實(shí)驗(yàn)室研發(fā)診斷試劑的監(jiān)管之路，文章指出，醫(yī)療機(jī)構(gòu)此前未能得到明確監(jiān)管，直接導(dǎo)致了基因檢測市場的種種亂象，既無法保障消費(fèi)者或患者的切身利益，又無法真正地促進(jìn)技術(shù)創(chuàng)新和行業(yè)發(fā)展。

監(jiān)管需要回答的問題包括：檢測者擁有什么的資質(zhì)，采用什么樣的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，是否定期進(jìn)行熟練測試等。楚文江認(rèn)為，這些都是患者關(guān)注的問題。

2015年7月，衛(wèi)健委發(fā)布《測序技術(shù)的個(gè)體化醫(yī)學(xué)檢測應(yīng)用技術(shù)指南（試行）》等指南，旨在進(jìn)一步規(guī)范對(duì)臨床實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行基因檢測的管理。隨著近年來，醫(yī)療機(jī)構(gòu)逐步可以委托獨(dú)立設(shè)置的醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室、病理診斷中心、醫(yī)學(xué)影像診斷中心等提供第三方服務(wù)，此類舉措在提升服務(wù)同質(zhì)化的同時(shí)也進(jìn)一步考驗(yàn)了政府部門的監(jiān)管能力和智慧。

越來越多的獨(dú)立實(shí)驗(yàn)室和公司都在進(jìn)行相關(guān)技術(shù)的研發(fā)，這就導(dǎo)致了監(jiān)管范圍需要擴(kuò)大。這也是美國此前面臨的問題。該如何應(yīng)對(duì)？對(duì)監(jiān)管者的考驗(yàn)仍在繼續(xù)。