美國癌癥基因組圖譜研究發(fā)現(xiàn)，一些不同器官上的癌癥具有很強的分子相似性，而有的癌癥雖然發(fā)生在同一器官，卻擁有完全不同的分子亞型。

“布滿黃豆、綠豆大的小結(jié)節(jié)”“切面呈灰白色，壞死處呈灰黃色”……外觀變化、色彩暗淡等因素一直以來被臨床醫(yī)生用作對癌癥的判斷依據(jù)。與此同時，癌癥的發(fā)生，自然而然地依據(jù)癌變部位劃分治療方法，肺癌、胃癌等分屬不同的科室進行不同的診斷與治療。

《細胞》日前刊登美國癌癥基因組圖譜（TCGA）研究的相關(guān)結(jié)論卻給出了一些不同的聲音，他們通過對33種癌癥類型、1萬多種腫瘤病例進行研究，發(fā)現(xiàn)一些不同器官上的癌癥具有很強的分子相似性，而有的癌癥雖然發(fā)生在同一器官，但卻擁有完全不同的分子亞型。

隨著基因測序水平的提高，人們通過探索“癌變”DNA分子水平的變化，證明“同官異質(zhì)、異官同質(zhì)”的現(xiàn)象確實存在。人類對生命認知的深層化，使得之前用表觀特征描述癌癥的“舊語系”可能由于表達準確度上的不足，面臨著分子水平的“新語系”的沖擊?！靶屡c舊”的相互影響和對接又會對現(xiàn)存的臨床和研究產(chǎn)生怎樣的影響呢？

癌癥分型依據(jù)在與時俱進

“透明細胞乳頭狀腎細胞癌”“甲狀腺濾泡樣腎細胞癌”……在2016版世界衛(wèi)生組織（WHO）腎臟腫瘤分類中，腎臟癌癥包括不同的亞型，從名稱中可以看出癌癥細胞的解剖學外形被用作癌癥分型的重要依據(jù)。

有資料表示，WHO腫瘤分型標準是公認的腫瘤分型方案，通常以腫瘤主要組織學類型（＞50%的組織結(jié)構(gòu)）進行分型診斷，并且針對不同組織器官癌癥，如肺癌、腸癌、胃癌等都有對應的分型標準文件。

在傳統(tǒng)分型中，也并不是WHO的分型標準“一統(tǒng)天下”。不同的器官也有自己特色的不同分型標準，如胃癌，Lauren分型是在研究中廣泛采用的?！癓auren是北歐病理學家，他在1965年提出Lauren分型，依據(jù)自身的診療經(jīng)驗和研究對好發(fā)年齡、好發(fā)性別、生長及轉(zhuǎn)移方式等都進行了分型。”上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院教授于穎彥表示，這一分型從實踐中來，由于易于掌握、不同的醫(yī)生可重復性高而得到了胃癌研究領(lǐng)域的推崇。

于穎彥曾針對中國的診斷病例進行大樣本隊列的Lauren分型研究，經(jīng)過對600多位患者長達5年的隨訪得出研究結(jié)論：以Lauren分型指導臨床治療能夠起到評估胃癌預后效果的作用。

“WHO分型方案優(yōu)于Lauren分型方案的特點是與時俱進。”于穎彥說，WHO會根據(jù)病理學發(fā)展、免疫病理學和分子病理學研究的最新進展，對已經(jīng)出臺的分類方案進行修訂，在近些年的修訂中也會出現(xiàn)分子機制上的闡述。

可見，對癌癥的分型準確與全面是一方面，容易掌握、不同醫(yī)生依據(jù)標準作出同一判斷，將決定該分型是否擁有更大的實踐價值。

分子技術(shù)產(chǎn)生全新“語系”

“腫瘤分子分型的概念出現(xiàn)于上世紀90年代末美國國立癌癥研究所公布的研究項目中?！庇诜f彥說，它首次提出了要用分子技術(shù)為腫瘤分類提供更多的信息。

在信息獲取的過程中，科研人員通過基因組學（DNA）、轉(zhuǎn)錄組學（RNA）、蛋白質(zhì)組學、代謝組學等技術(shù)對癌癥進行不同層次的研究。也就是說，從最深層次的基因突變開始，一層層找出導致癌變的機理，通過所獲的“全方位、多層面”信息進行分型。

隨著技術(shù)的深入和廣泛應用，更大范圍的、以精準醫(yī)療為目標的一攬子計劃啟動，華大基因執(zhí)行副總裁朱巖梅介紹，2015年1月美國啟動的精準醫(yī)學計劃實際上是瞄準癌癥的第二個人類基因組計劃，計劃中非常強調(diào)個人基因組在精準醫(yī)療中的作用。

研究工作中涉及到探針的獲得、特定分子標記物的獲得，突變或缺失片段的確定等工作，也涉及到這些遺傳基礎(chǔ)物質(zhì)的變化對RNA、細胞通路等水平產(chǎn)生了哪些影響，同時包括它們與器官、病理學的對應關(guān)系。

TCGA是第一個在分子層面上針對廣泛類型癌癥研究的項目，但并不是唯一一個。

亞洲癌癥研究組（ACRG）2015年5月也曾發(fā)表過一項大樣本的胃癌分子水平研究數(shù)據(jù)。研究對韓國三星醫(yī)學中心的胃癌標本進行了基因表達譜、基因變異等分析，對胃癌進行了與基因相關(guān)的分類。通過長時間的隨訪，研究也證明了該分類方式在“怎么治療才能產(chǎn)生更好的效果”這個醫(yī)患最關(guān)心的問題上具有預示作用。

“中國也啟動了相關(guān)研究，以醫(yī)院、醫(yī)科院等體制內(nèi)醫(yī)療單位為主?！敝鞄r梅介紹，華大基因與上海、廣州等多家科研單位有合作，也與國外醫(yī)療機構(gòu)有合作，互通有無，共同從基因?qū)用婕由顚δ[瘤的研究。

大樣本、長時間、高投入是腫瘤分子分型研究的“三座大山”，因此經(jīng)常采用多研究中心合作的方式共同研究。

2017年5月，美國食品與藥物管理局（FDA）首次批準了針對某種特定遺傳標記的跨癌種免疫治療藥物：PD-1單抗pembrolizumab和nivolumab，不論患的是肺癌、腎癌還是腸癌、胃癌……這被視為官方認可的分子分型在臨床上最直接的應用。

“然而該分子標記并不能包括大部分的癌癥病人?！北本┐髮W腫瘤醫(yī)院副主任醫(yī)師魯智豪解釋，例如在四期腸癌中，只有5%的患者被納入該類治療類型中。

于穎彥掌握的數(shù)據(jù)也同樣說明了“少部分人受益”的問題，“在現(xiàn)行美國國內(nèi)開展的腫瘤基因靶向治療中，經(jīng)過腫瘤基因組測序等分子技術(shù)，有30%—50%的病人可找到驅(qū)動性的基因突變，但其中只有3%—13%的病人能夠找到對應的已上市治療藥物。整體計算，獲益者僅不到病人的5%。”

新舊“語系”對話，迫切需要“同傳”

傳統(tǒng)分型基于影像和病理的闡述，是“看得見、摸得著”的，對于臨床醫(yī)師而言，在實際診斷工作中通過對病患的診斷，即可獲得“所見即所得”的信息，用于指導診療方案，簡便易行。

分子分型卻是全新概念，除了打破既有觀念中的“意識關(guān)”之外，使用中的成本和便利性也是一道必過的“關(guān)卡”?！皽y序技術(shù)的價格仍處于高位，難以普及應用?！庇诜f彥說，“分子分型的高端儀器設(shè)備并非普通醫(yī)療機構(gòu)臨床檢驗的常規(guī)設(shè)備?！?/p>

不只硬件“攔路”，“軟件”也差強人意。

事實上，3年多以前TCGA就發(fā)表過對于胃癌的全新分子分型，并給出用于判斷的分子探針?！暗⑽幢晃赴┡R床治療廣泛采納?！庇诜f彥說，“究其原因，是腫瘤基因組檢測與臨床診治兩個領(lǐng)域缺乏有效的對話，臨床醫(yī)師難以判斷分子亞型和自己耳熟能詳?shù)呐R床病理有著怎樣的對稱關(guān)系?！?/p>

一邊的語言基礎(chǔ)是“ABC”，另一邊的卻是“撇、捺、橫”，需要“同傳”將不同“語系”對應起來。

“需要介于兩者之間的遺傳信息解讀者、或者遺傳信息翻譯者。”于穎彥認為，病理學家可以擔當這一角色，將分子分型與傳統(tǒng)的臨床病理學類型對接，在出具病理報告時，既展現(xiàn)基于基因變異的分子分型結(jié)果，也呈現(xiàn)組織病理學分型結(jié)果?！斑@樣的報告，就好像電影的‘中英字幕’版本，可以方便臨床醫(yī)師選擇合適的分子靶向治療方案?！?/p>

此外，分子分型研究本身也存在著尚未構(gòu)成完整體系的問題。于穎彥認為，新分型體系應該與臨床病理學信息緊密結(jié)合，既可以反映分子水平變化，又對臨床診斷和個性化治療或預測預后有指導意義。（記者 張佳星）