如果心臟衰竭了，就有一個新的健康心臟“替換”，這個心臟是你自己“生產(chǎn)”的，不存在排斥反應(yīng)；白血病患者可以移植來自自身的造血干細(xì)胞，這些造血干細(xì)胞經(jīng)過“改造”，不再攜帶致病基因……

4月6日，國際干細(xì)胞權(quán)威雜志《細(xì)胞·干細(xì)胞》發(fā)表了一項(xiàng)重大成果。歷經(jīng)5年探索，中科院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院裴端卿領(lǐng)銜的科研團(tuán)隊(duì)研發(fā)出一套“魔法藥水”，成體細(xì)胞浸泡在其中，就能變成多能干細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)了細(xì)胞層面的“返老還童”。

化學(xué)方法誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的方式，使得安全高效制備干細(xì)胞成為可能，為器官再生提供了安全可用的多能干細(xì)胞來源?；蛟S，未來如果器官組織損壞，就可以用自己的體細(xì)胞“生產(chǎn)”出一個新的用來更換！

細(xì)胞“返老還童”的路徑

干細(xì)胞又被稱為“萬用細(xì)胞”，可以自我復(fù)制，在一定條件下可以分化成體內(nèi)所有的細(xì)胞，進(jìn)而形成身體的各種組織和器官。

每一個人都是從一個胚胎干細(xì)胞分化發(fā)育而來。胚胎干細(xì)胞是全能的，能發(fā)育出一個完整的個體。多能干細(xì)胞雖不能發(fā)育成完整個體，但具有分化出多種細(xì)胞組織的潛能。

多能干細(xì)胞進(jìn)一步分化，就會發(fā)展成能生成特定功能細(xì)胞的專能干細(xì)胞，比如造血干細(xì)胞能生成紅細(xì)胞、白細(xì)胞和血小板；皮膚干細(xì)胞則能產(chǎn)生各種類型的皮膚細(xì)胞。

多能干細(xì)胞在器官再生、器官修復(fù)和疾病治療方面極具應(yīng)用價值。但過去，人們認(rèn)為多能干細(xì)胞只能從胚胎中獲得，要將它應(yīng)用在醫(yī)學(xué)上，不可避免地會遭遇倫理問題。

因此，科學(xué)家們一直在“折騰”各種辦法，嘗試把已經(jīng)分化了的成體細(xì)胞變回多能干細(xì)胞。在細(xì)胞層面來說，這就是要“逆轉(zhuǎn)”細(xì)胞的命運(yùn)，實(shí)現(xiàn)“返老還童”。

怎樣把一個成體細(xì)胞變成一個多能干細(xì)胞？論文共同通訊作者、中科院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院研究員劉晶介紹，這一過程，專業(yè)術(shù)語叫做“重編程”，目前科學(xué)家們探索出了三種重編程方法。

第一種是核移植。核移植是將供體細(xì)胞的細(xì)胞核取出來，放入一個去掉細(xì)胞核的受體卵母細(xì)胞中，就能培育成胚胎，最終生下與供體基因完全一致的個體。這個過程就是大家熟悉的克隆，克隆羊多利就是使用這種方式誕生的。

但通過這種方式來獲得干細(xì)胞，不僅存在倫理問題，代價也很昂貴?！斑@種方式需要破壞一個卵細(xì)胞，而卵細(xì)胞比較難以獲得，成功率很低，要求很高?！眲⒕дf。

第二種方法是細(xì)胞融合，把一個體細(xì)胞與一個干細(xì)胞融合，也能讓這個體細(xì)胞具有一定的干細(xì)胞特征。但劉晶說，這樣形成的雜交細(xì)胞是多倍體，不具備臨床意義。

第三種方法就是誘導(dǎo)多能干細(xì)胞技術(shù)。2006年，日本科學(xué)家山中伸彌利用病毒作為載體，將4個轉(zhuǎn)錄因子的組合轉(zhuǎn)入分化的體細(xì)胞中，使其重編程，得到了類似胚胎干細(xì)胞的一種細(xì)胞。這種轉(zhuǎn)基因誘導(dǎo)產(chǎn)生的多能干細(xì)胞被稱為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPS)。

誘導(dǎo)多能干細(xì)胞甫一出世，就震驚了世界。2007年，利用iPS技術(shù)，科學(xué)家們成功地將人的成體細(xì)胞誘導(dǎo)成幾乎與胚胎干細(xì)胞完全一樣的多能干細(xì)胞。2012年，山中伸彌因此而獲得諾貝爾獎。

化學(xué)誘導(dǎo)“另辟蹊徑”

如今，全球不少科學(xué)家都投入了誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的研究，發(fā)現(xiàn)了一些其他的基因組合也可以實(shí)現(xiàn)體細(xì)胞的“返老還童”。劉晶說，轉(zhuǎn)基因進(jìn)行重編程速度快，兩三天時間就能完成“返老還童”的過程，而且成功率高。目前轉(zhuǎn)基因誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的成功率最高可達(dá)到50%。

但這類技術(shù)也有著明顯的應(yīng)用上的缺陷，最大的問題就是安全性。山中伸彌使用的4個轉(zhuǎn)錄因子中有些屬于原癌因子，如果轉(zhuǎn)錄到人的基因組中，有很大的引發(fā)癌癥的風(fēng)險。病毒轉(zhuǎn)錄的方式，也可能會激活一些原癌基因，失活抑癌基因。

不少科學(xué)家一直在試圖找到用小分子化合物代替轉(zhuǎn)基因的方法，其中就包括裴端卿和劉晶領(lǐng)銜的團(tuán)隊(duì)。經(jīng)過5年的努力，他們最終開發(fā)出一套高效簡單的化學(xué)誘導(dǎo)干細(xì)胞多能性的方法。

該方案只需要給細(xì)胞用兩種不同的“藥水”依次“泡澡”，便可以將體細(xì)胞的命運(yùn)“逆轉(zhuǎn)”到胚胎發(fā)育早期的多能干細(xì)胞狀態(tài)。更可貴的是，該方法可實(shí)現(xiàn)多種體細(xì)胞類型“返老還童”，包括在體外極難培養(yǎng)的肝細(xì)胞。

劉晶介紹，染色質(zhì)決定了細(xì)胞是多能干細(xì)胞狀態(tài)還是成體細(xì)胞狀態(tài)。如果把人體內(nèi)的染色質(zhì)拉成一條線的話，可能有2米長。有的區(qū)段是包裝致密的狀態(tài)，不表達(dá)信息，有的區(qū)段是松散打開狀態(tài)，會表達(dá)信息，可以分別用計算機(jī)二進(jìn)制語言0和1來比擬。

2米長的染色質(zhì)上有很多這樣0和1不規(guī)則的組合，像一個密碼串。在體細(xì)胞狀態(tài)，密碼串是一種模式，在干細(xì)胞狀態(tài)，這個密碼串又是另一種模式。要把體細(xì)胞狀態(tài)變成干細(xì)胞狀態(tài)，就需要在一些關(guān)鍵的位點(diǎn)上，將成體細(xì)胞染色質(zhì)的開關(guān)閉合變得與干細(xì)胞一致。

最終，團(tuán)隊(duì)用一組化合物改變了細(xì)胞密碼串的開放閉合狀態(tài)。在第一次“泡澡”中使用的化合物組合，讓成體細(xì)胞的密碼串“動起來”，染色質(zhì)轉(zhuǎn)化為中間態(tài)，不再是被“鎖定”的狀態(tài)；第二次“泡澡”使用了適宜多能干細(xì)胞生存的化合物藥水，誘導(dǎo)細(xì)胞轉(zhuǎn)化為多能干細(xì)胞。

為器官再造“鋪路”

“逆轉(zhuǎn)”細(xì)胞命運(yùn)，靠的是一組化合物的共同作用。劉晶說，研究者們?nèi)孕枰闱宄恳环N化合物在群體中具體起什么作用，哪一種化合物更加關(guān)鍵，沒有它就達(dá)不到最終的效果。

劉晶團(tuán)隊(duì)研究了其中的一個關(guān)鍵小分子Brdu，發(fā)現(xiàn)它可以直接作用于DNA結(jié)構(gòu)本身，來調(diào)節(jié)染色質(zhì)的密碼狀態(tài)。“如果能研究清楚每一種化合物的作用，就能更方便地對細(xì)胞的命運(yùn)進(jìn)行調(diào)控，定向地將一種細(xì)胞變成另一種細(xì)胞?！眲⒕Υ朔浅Ｏ蛲?。

雖然屬于基礎(chǔ)性前沿研究，但這一成果卻有著非常良好的應(yīng)用前景。劉晶介紹，小分子化合物的誘導(dǎo)方式公認(rèn)比轉(zhuǎn)基因的方式更安全，因?yàn)闆]有引入外源基因，沒有直接對基因組造成大規(guī)模的插入和破壞。

此外，由于化學(xué)成分是確定的，就可以使用標(biāo)準(zhǔn)化自動化的流程進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)，實(shí)現(xiàn)多能干細(xì)胞大規(guī)模擴(kuò)增；轉(zhuǎn)基因方式過程繁瑣，需要很高的實(shí)驗(yàn)操作技巧，而化合物誘導(dǎo)更簡單、門檻更低，大家都可以用來開發(fā)治療疾病的新手段。

“接下來最關(guān)鍵的是把人的細(xì)胞實(shí)現(xiàn)純化合物的誘導(dǎo)?！眲⒕Ｍ梢岳眠@種化合物“泡澡”的方式，在人的細(xì)胞上也實(shí)現(xiàn)誘導(dǎo)多能干細(xì)胞，很多研究者都想先在猴子模型上完成這一步，并驗(yàn)證化學(xué)誘導(dǎo)出的多能干細(xì)胞能否培育成完整的成活個體。

不過，即使實(shí)現(xiàn)了人類細(xì)胞的化學(xué)誘導(dǎo)多能性，到底怎樣讓多能干細(xì)胞精確地分化成一種特定功能性細(xì)胞?“這一過程比重編程更難，效率更低?！眲⒕дf，目前只有很少種類的真正具有功能的細(xì)胞被人為分化出來，有的具有部分功能但還不能用以治療疾病。

“分化、再造某種我們需求的器官用以治療疾病的前提，就是要有安全可用的多能干細(xì)胞來源。我們現(xiàn)在就是先把干細(xì)胞做出來，這樣大家都可以用?！眲⒕?qiáng)調(diào)。

細(xì)胞何以“返老還童”？

第一次“泡澡”

使用化合物組合讓成體細(xì)胞的密碼串“動起來”，染色質(zhì)轉(zhuǎn)化為中間態(tài)，不再是被“鎖定”的狀態(tài)

第二次“泡澡”

使用適宜多能干細(xì)胞生存的化合物藥水，誘導(dǎo)細(xì)胞轉(zhuǎn)化為多能干細(xì)胞（記者 李秀婷 通訊員 黃博純）