編者按

每年2月的最后一天是國(guó)際罕見(jiàn)病日。在第11個(gè)國(guó)際罕見(jiàn)病日來(lái)臨之際，“仿制藥供應(yīng)保障踏上新征程”系列報(bào)道的最后一篇，選擇以罕見(jiàn)病為“點(diǎn)”，關(guān)注患者重點(diǎn)保障藥物的可及之路。

“在向公眾介紹罕見(jiàn)病的時(shí)候，請(qǐng)首先說(shuō)明：罕見(jiàn)病不傳染。”這是罕見(jiàn)病發(fā)展中心主任黃如方在2017年患者組織能力建設(shè)培訓(xùn)會(huì)上的特別強(qiáng)調(diào)。“公眾對(duì)罕見(jiàn)病的了解極其有限，如果沒(méi)有親友罹患某種罕見(jiàn)病，大多數(shù)人會(huì)覺(jué)得‘這事與我無(wú)關(guān)’?！秉S如方說(shuō)。

與常見(jiàn)病相比，罕見(jiàn)病診斷不明、發(fā)病機(jī)制未知。無(wú)藥可用或者有藥用不起，是罕見(jiàn)病患者群體的常態(tài)。全世界約有7000種罕見(jiàn)病，中國(guó)的罕見(jiàn)病患者群體約有1904萬(wàn)人（數(shù)據(jù)來(lái)源于北京藥伙伴罕見(jiàn)病數(shù)據(jù)研究院）。由于病情確診比例低、患者心理負(fù)擔(dān)重，大部分罕見(jiàn)病患者即使就在你我身邊，也如同“隱形人”。

令人高興的是，過(guò)去一年國(guó)家頻頻推出鼓勵(lì)罕見(jiàn)病藥物（下稱“孤兒藥”）研發(fā)相關(guān)政策，社會(huì)也愈來(lái)愈對(duì)這一弱勢(shì)群體給予更多關(guān)注。

驅(qū)動(dòng)新變革

2017年10月，中辦國(guó)辦聯(lián)合發(fā)布的《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見(jiàn)》（以下簡(jiǎn)稱“鼓勵(lì)創(chuàng)新意見(jiàn)”）指出，罕見(jiàn)病治療藥品醫(yī)療器械注冊(cè)申請(qǐng)人可提出減免臨床試驗(yàn)的申請(qǐng)。對(duì)境外已批準(zhǔn)上市的罕見(jiàn)病治療藥品醫(yī)療器械，可附帶條件批準(zhǔn)上市，企業(yè)應(yīng)制定風(fēng)險(xiǎn)管控計(jì)劃，按要求開(kāi)展研究。

“免臨床‘附條件’批準(zhǔn)上市，非常有利于罕見(jiàn)病新藥研發(fā)。”南京應(yīng)諾醫(yī)藥科技有限責(zé)任公司董事長(zhǎng)鄭維義告訴記者，自己之所以回國(guó)創(chuàng)辦孤兒藥公司，就是為了讓包括酶替代療法在內(nèi)的創(chuàng)新藥先在美國(guó)上市，然后走“免臨床”上市申請(qǐng)的路徑在中國(guó)上市。

“我曾在美國(guó)諾華制藥公司工作過(guò)。2001年諾華孤兒藥格列衛(wèi)Ⅱ期臨床研究結(jié)束后有條件獲批上市，雖然針對(duì)的患者不足1萬(wàn)人，但因其使患者5年存活率超過(guò)90%，加之適應(yīng)證不斷擴(kuò)大，產(chǎn)品銷量不斷上升，在專利過(guò)期的前一年即2014年，全球銷售額達(dá)到近48億美元?！编嵕S義說(shuō)，“這段工作經(jīng)歷堅(jiān)定了我從事孤兒藥研發(fā)的決心?！?/p>

通和毓承資本合伙人朱忠遠(yuǎn)是為數(shù)不多關(guān)注孤兒藥研發(fā)的投資人。在他看來(lái)，盡管罕見(jiàn)病患者數(shù)量較少，但孤兒藥開(kāi)發(fā)的經(jīng)濟(jì)效益潛力巨大。

Evaluate Pharma數(shù)據(jù)顯示，到2022年，全球孤兒藥市場(chǎng)規(guī)模有望達(dá)到2090億美元，孤兒藥（包括仿制藥）市場(chǎng)規(guī)模將占據(jù)全球處方藥市場(chǎng)21.4%的份額；2017年~2022年，該市場(chǎng)的年均復(fù)合增長(zhǎng)率將達(dá)11.1%，增速約是全球處方藥市場(chǎng)增速的兩倍。

朱忠遠(yuǎn)指出，我國(guó)人口基數(shù)大，具有孤兒藥開(kāi)發(fā)的天然優(yōu)勢(shì)。而驅(qū)動(dòng)孤兒藥研發(fā)的關(guān)鍵在于對(duì)產(chǎn)品的高定價(jià)和政府推出激勵(lì)措施，加之臨床研發(fā)時(shí)間短、審批成功率高以及具有市場(chǎng)獨(dú)占期，因此孤兒藥也可以是非常好的投資對(duì)象。

但優(yōu)勢(shì)也容易演變成僵局。誰(shuí)來(lái)為“高定價(jià)”買(mǎi)單，成為最難回答的問(wèn)題。

隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，越來(lái)越多的生物制藥和基因治療產(chǎn)品正在逐漸成熟。然而其不菲的價(jià)格卻使罕見(jiàn)病患者家庭陷入兩難：不救，于心不忍；救，家庭可能因病致貧。

醫(yī)保是解決問(wèn)題的答案之一。據(jù)知情人士分析，此類藥品被納入醫(yī)保的前提是相關(guān)疾病被認(rèn)定為罕見(jiàn)病。但是，由于缺少疾病的流行病學(xué)數(shù)據(jù)和孤兒藥藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)數(shù)據(jù)作為判斷依據(jù)，相關(guān)部門(mén)不敢貿(mào)然認(rèn)定：覆蓋范圍太大，擔(dān)心現(xiàn)有保障體系承擔(dān)不起；覆蓋范圍有限，擔(dān)心未被認(rèn)定為罕見(jiàn)病的患者群體有異議。要想解決為“高定價(jià)”罕見(jiàn)病用藥買(mǎi)單問(wèn)題，需要基本醫(yī)療保險(xiǎn)、商業(yè)保險(xiǎn)和社會(huì)救助等多方形成共付合力。

在鄭維義看來(lái)，中國(guó)鼓勵(lì)創(chuàng)新的機(jī)制有待完善，商業(yè)保險(xiǎn)的作用沒(méi)有充分發(fā)揮，這讓孤兒藥的高價(jià)格屬性很難得到認(rèn)可和支付。

“在罕見(jiàn)病問(wèn)題上，不能一味犧牲企業(yè)利益?！秉S如方強(qiáng)調(diào)，藥品定價(jià)權(quán)是對(duì)創(chuàng)新精神的肯定，否則，患者群體會(huì)更加被動(dòng)和無(wú)助。

值得關(guān)注的是，中央全面深化改革領(lǐng)導(dǎo)小組或?qū)⒗_(kāi)“召喚合力”的序幕：2018年1月，《關(guān)于改革完善仿制藥供應(yīng)保障及使用政策的若干意見(jiàn)》將防治罕見(jiàn)病等作為重點(diǎn)，提出要“促進(jìn)仿制藥研發(fā)創(chuàng)新，提升質(zhì)量療效，提高藥品供應(yīng)保障能力，更好保障廣大人民群眾用藥需求”。黃如方和多名患者組織負(fù)責(zé)人呼吁，希望相關(guān)部門(mén)盡快出臺(tái)細(xì)則，提高罕見(jiàn)病藥物供應(yīng)保障水平。

賦能新需求

在“鼓勵(lì)創(chuàng)新意見(jiàn)”發(fā)布后僅兩個(gè)月，國(guó)家食品藥品監(jiān)管總局即啟動(dòng)實(shí)施《關(guān)于鼓勵(lì)藥品創(chuàng)新實(shí)行優(yōu)先審評(píng)審批的意見(jiàn)》，補(bǔ)充了孤兒藥可獲優(yōu)先審評(píng)審批的條件，同時(shí)說(shuō)明減免臨床試驗(yàn)的程序。

事實(shí)上，在已公開(kāi)的26批獲得優(yōu)先審評(píng)的428個(gè)藥品批號(hào)中，已經(jīng)有35個(gè)孤兒藥批號(hào)被納入優(yōu)先審評(píng)程序。在35個(gè)孤兒藥批號(hào)中，有15個(gè)用于治療血友病。

“這是好消息！”血友病患者組織天津市友愛(ài)罕見(jiàn)病關(guān)愛(ài)服務(wù)中心主任王立新表示，供應(yīng)充足，意味著患者的選擇范圍變大，希望這些品種能盡快上市。

其他罕見(jiàn)病患者群體也在期待，他們的需求既多樣又復(fù)雜。

首先是數(shù)量。北京藥伙伴罕見(jiàn)病數(shù)據(jù)研究院統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)：截至2017年10月，美國(guó)上市的孤兒藥有477個(gè)品規(guī)，中國(guó)已引進(jìn)82個(gè)；日本上市293個(gè)品規(guī)中，已引入中國(guó)67個(gè)；澳大利亞上市的287個(gè)品規(guī)中，50個(gè)已在中國(guó)上市；歐盟上市的76個(gè)品規(guī)中，中國(guó)上市10個(gè)。該研究院建議，保障患者用藥可及性，孤兒藥研發(fā)可充分利用國(guó)際資源，引進(jìn)和仿制比研發(fā)新藥更為現(xiàn)實(shí)。

其次是速度?！叭绻凑粘Ｒ?jiàn)病藥物的研發(fā)注冊(cè)申請(qǐng)路徑，對(duì)罕見(jiàn)病來(lái)說(shuō)顯然太慢太難。應(yīng)該在注冊(cè)審評(píng)、臨床試驗(yàn)入組人數(shù)、患者招募等環(huán)節(jié)充分考慮罕見(jiàn)病這類臨床急需藥物的特殊性?！秉S如方說(shuō)。

“對(duì)于在美國(guó)食品藥品監(jiān)管局（FDA）申請(qǐng)注冊(cè)的孤兒藥，由于針對(duì)的罕見(jiàn)病患者人數(shù)少，因此臨床研究所要求的受試者數(shù)量也隨之減少，很多藥物臨床試驗(yàn)受試者不足100人，有的甚至只有幾個(gè)人。不少藥物Ⅱ期臨床試驗(yàn)后就可以上市。因此，孤兒藥從開(kāi)始臨床研究到上市通常只要3年多的時(shí)間，而一般藥物需要6年左右?！编嵕S義表示，一般來(lái)說(shuō)，藥物研發(fā)費(fèi)用的70%~80%是用于臨床研究，受試者減少也意味著藥物研發(fā)費(fèi)用的減少。

“很多患者不愿意當(dāng)臨床試驗(yàn)受試者。我認(rèn)為罕見(jiàn)病患者必須站出來(lái)，要為自己和同伴擔(dān)當(dāng)?！秉S如方說(shuō)，患者群體應(yīng)該正確認(rèn)識(shí)臨床試驗(yàn)：既不能聽(tīng)說(shuō)某藥物可能帶來(lái)前所未有的收益時(shí)就不顧一切想嘗試，而忽略知情同意提示的風(fēng)險(xiǎn)，也要了解自己擁有隨時(shí)退出臨床試驗(yàn)的權(quán)利；更不能在出現(xiàn)問(wèn)題時(shí)希望全部由別人來(lái)承擔(dān)，這樣的觀念對(duì)整個(gè)罕見(jiàn)病患者群體有百害而無(wú)一利。

此外，一些專門(mén)研究過(guò)國(guó)外藥物審評(píng)審批政策的患者組織還期待，國(guó)家能否撥款或提供政策優(yōu)惠，對(duì)從事孤兒藥開(kāi)發(fā)的上市許可持有人給予支持。比如資助研發(fā)，減免注冊(cè)費(fèi)用，以研發(fā)費(fèi)用抵稅或降低稅率等?！斑@些實(shí)實(shí)在在的支持能夠直接使患者獲益?！币晃换颊呓M織發(fā)起人說(shuō)。

構(gòu)建新聯(lián)盟

據(jù)了解，在目前全球已知的7000種罕見(jiàn)病中，6500種尚無(wú)治療方案。在令人絕望而又充滿可能的境遇面前，患者及其家人正在成為推動(dòng)尋找治愈方法的新生力量。

秦可佳當(dāng)屬其中最具代表性的人物。她的女兒在兩歲時(shí)被診斷患有黏多糖溶酶體貯積癥Ⅲa型罕見(jiàn)病。在大量閱讀國(guó)外文獻(xiàn)、只身參加國(guó)際會(huì)議之后，她發(fā)現(xiàn)基因療法可能帶給孩子希望，于是在幾位科學(xué)家的幫助下，以她女兒名字命名的“北京瑞希罕見(jiàn)病基因治療技術(shù)研究所”得以成立。

如今，該研究所的相關(guān)工作已經(jīng)取得一定進(jìn)展，包括完成藥物分子設(shè)計(jì)、篩選和組建，從美國(guó)引進(jìn)了SGSH基因突變的模型小鼠并擴(kuò)繁。該所所長(zhǎng)吳小兵在接受媒體采訪時(shí)介紹，新療法的有效性和安全性評(píng)價(jià)還在推進(jìn)中，預(yù)計(jì)將在一兩年之內(nèi)推向臨床試驗(yàn)。

聽(tīng)秦可佳談基因治療、談病毒載體、談pre-IND（新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)），她的表述專業(yè)得像內(nèi)行，讓人絲毫意識(shí)不到她是2014年才開(kāi)始研究疾病和藥物的航天人。談到近年來(lái)鼓勵(lì)孤兒藥開(kāi)發(fā)的政策變化時(shí)，她如數(shù)家珍。“改革的力度非常大，罕見(jiàn)病藥物研發(fā)環(huán)境在改善，期待后續(xù)能有更多實(shí)質(zhì)性鼓勵(lì)政策出臺(tái)?！鼻乜杉驯硎?。

來(lái)自患者的力量也有助于提升孤兒藥研發(fā)效率。

1月29日，國(guó)家食品藥品監(jiān)管總局藥品審評(píng)中心公開(kāi)了《首批專利權(quán)到期、終止、無(wú)效且尚無(wú)仿制申請(qǐng)的藥品清單》，用于治療戈謝病的依魯司他、治療亨廷頓氏舞蹈癥的四苯喹嗪、治療肌無(wú)力綜合征的磷酸阿米吡啶等5個(gè)孤兒藥名列其中。

“不會(huì)有比罕見(jiàn)病群體自身更了解疾病治療進(jìn)展的人了?！秉S如方說(shuō)，2016年9月，用于部分Duchenne型肌營(yíng)養(yǎng)不良患者的外顯子51跳躍治療藥物Eteplirsen獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。該藥物不僅適用范圍小，而且療效也不夠好。但是患者組織向美國(guó)FDA提出請(qǐng)求，希望藥物能夠上市，因?yàn)檫@是他們能夠?yàn)樽约簩ふ业降奈ㄒ晃拷濉?/p>

“請(qǐng)讓患者組織成為推動(dòng)藥品上市聯(lián)盟的一部分?！秉S如方呼吁。（記者 馬茗舒）