自2013年美國(guó)《科學(xué)》雜志將癌癥免疫治療評(píng)為年度科學(xué)重大突破之首以來(lái)，這種療法已成為生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域最熱門、最振奮人心的顛覆性技術(shù)之一。之所以說(shuō)它是一次革命性的突破，是因?yàn)橄鄬?duì)傳統(tǒng)化療及靶向治療，其本質(zhì)區(qū)別是針對(duì)免疫細(xì)胞，而不是癌細(xì)胞。這類新型療法通過(guò)激活或改造人體免疫系統(tǒng)抗腫瘤的免疫力，使之成為攻擊癌細(xì)胞的武器。

國(guó)立大學(xué)法人長(zhǎng)崎大學(xué)醫(yī)齒藥學(xué)綜合研究科的北里海雄準(zhǔn)教授，是研究微生物學(xué)、免疫學(xué)、基因治療及抗病毒、抗癌藥物開(kāi)發(fā)和藥理方面的專家，曾參與日本基因治療的國(guó)家工程項(xiàng)目，成功開(kāi)發(fā)出日本首個(gè)基因治療用病毒載體。該載體技術(shù)已經(jīng)獲得世界主要國(guó)家的專利授權(quán)，正在日本實(shí)施臨床試驗(yàn)研究。此外還從事腸道菌群及其產(chǎn)物對(duì)癌癥免疫反應(yīng)和調(diào)控的分子機(jī)制方面的研究。日前，北里海雄接受了科技日?qǐng)?bào)記者的采訪，全面介紹了癌癥免疫療法的進(jìn)展情況。

破解癌細(xì)胞的免疫逃逸機(jī)制

北里介紹說(shuō)，癌癥治療三大傳統(tǒng)的療法是手術(shù)、放療和化療，免疫療法是近年備受矚目的“第四種療法”。癌癥免疫療法是幾種免疫治療手段的統(tǒng)稱，每種療法有不同的治療原理及藥劑。目前最熱門的兩種療法包括，免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法和嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法（簡(jiǎn)稱CAR-T療法）。

腫瘤是人體的正常細(xì)胞基因突變后，增殖失去控制增生而成。癌癥也稱“惡性腫瘤”，常伴有癌細(xì)胞的“轉(zhuǎn)移”。在人體免疫系統(tǒng)中，T淋巴細(xì)胞（簡(jiǎn)稱T細(xì)胞）是保衛(wèi)健康的重要“衛(wèi)士”，具有識(shí)別“敵”“我”的能力，也是抗腫瘤的“主力軍”。當(dāng)T細(xì)胞識(shí)別出基因突變的癌細(xì)胞后，就會(huì)對(duì)其發(fā)起攻擊。然而，癌細(xì)胞有一種非常重要的自我保護(hù)機(jī)制——免疫逃逸，即給自己戴上“面具”，躲過(guò)T細(xì)胞的識(shí)別及攻擊。

北里告訴科技日?qǐng)?bào)記者，近年來(lái)，癌癥免疫療法取得了“飛躍式的進(jìn)步”，主要取決于科學(xué)家破解了癌細(xì)胞的免疫逃逸機(jī)制。PD-L1蛋白就是癌細(xì)胞表面的重要“面具”之一。PD-1是T細(xì)胞表面存在的與PD-L1結(jié)合的盟友蛋白，PD-1蛋白對(duì)T細(xì)胞有“剎車”功能，當(dāng)癌細(xì)胞表面的PD-L1與T細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合，會(huì)使癌細(xì)胞免受T細(xì)胞的攻擊。另外，CTLA-4也是T細(xì)胞表面的一種蛋白，是免疫系統(tǒng)用來(lái)抑制自我免疫反應(yīng)的重要因子。

所謂免疫檢查點(diǎn)，就是通過(guò)這些蛋白的相互作用，來(lái)決定T細(xì)胞是攻擊還是無(wú)視或?qū)捜莸闹匾獧C(jī)制，免疫檢查點(diǎn)抑制劑是指針對(duì)PD-1、PD-L1及CTLA-4的單克隆抗體藥物，這些藥物是通過(guò)阻斷PD-1與PD-L1的結(jié)合，或妨礙CTLA-4的免疫抑制活性，解除癌細(xì)胞的免疫逃逸，使T細(xì)胞可以更有效地攻擊、殺死癌細(xì)胞。

2017年，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已經(jīng)批準(zhǔn)了免疫檢查點(diǎn)抑制劑的單抗藥物對(duì)十多種癌癥的治療，這些免疫檢查點(diǎn)抑制劑可以跟其他傳統(tǒng)的化療藥物聯(lián)合使用，大大提高了癌癥患者的生存期及治愈率，是目前炙手可熱的廣譜抗癌藥物。

給T細(xì)胞裝上識(shí)別癌細(xì)胞的“導(dǎo)航儀”

另外一種備受矚目的癌癥免疫療法是CAR-T療法。2017年FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了兩款CAR-T療法上市，用于治療復(fù)發(fā)性或難治性非霍奇金淋巴瘤。CAR-T療法是對(duì)患者的T淋巴細(xì)胞進(jìn)行基因工程改造，給T細(xì)胞安裝一個(gè)能專門識(shí)別癌細(xì)胞的“導(dǎo)航儀”，使T細(xì)胞對(duì)癌細(xì)胞具有高度識(shí)別及攻擊能力。然后，把這些經(jīng)特殊改造的T細(xì)胞在體外安全擴(kuò)增到一定數(shù)量后，回輸?shù)交颊哐豪铩＿@些改造過(guò)的人工T細(xì)胞就會(huì)將識(shí)別出的癌細(xì)胞“趕盡殺絕”，使癌癥得以緩解或治愈。

CAR-T療法也屬于基因細(xì)胞治療的范疇，目前這種療法的對(duì)象主要是B細(xì)胞系列的白血病。對(duì)那些用其他傳統(tǒng)治療已經(jīng)“無(wú)計(jì)可施”的白血病患者，CAR-T療法的緩解或治愈率超過(guò)50%，甚至高達(dá)90%。其卓越的成績(jī)?yōu)樽罱K治愈癌癥帶來(lái)了希望。

有望撐起癌癥治療“半邊天”

北里說(shuō)，癌癥是個(gè)誘因復(fù)雜的系統(tǒng)性疾病，人體免疫系統(tǒng)也是個(gè)復(fù)雜的系統(tǒng)。盡管癌癥免疫療法已經(jīng)取得可喜的成績(jī)，但尚有許多需要完善之處。從目前各種癌癥療法的臨床結(jié)果比較看，比起其他的療法，以上介紹的兩種癌癥免疫療法應(yīng)該屬于“成績(jī)”十分優(yōu)秀之列。

但北里也指出，目前這兩種療法都存在治療費(fèi)用昂貴的問(wèn)題。免疫檢查點(diǎn)療法需要做一系列基因檢查，符合條件者才可以期待有好的治療效果。CAR-T療法是個(gè)性化醫(yī)療，因?yàn)槊總€(gè)患者的遺傳背景不同，需要專人定制，除了B細(xì)胞白血病以外，目前此療法不適用于其他種類的癌癥。針對(duì)其他癌癥的CAR-T療法的研發(fā)正在路上，還有很多要攻克的難關(guān)。

隨著對(duì)癌癥的免疫反應(yīng)及調(diào)控機(jī)制的深入了解，加上醫(yī)療技術(shù)的不斷進(jìn)步，癌癥免疫療法有望撐起“半邊天”，成為治療癌癥的主要手段。不久的將來(lái)，癌癥或許不再是絕癥，而成為可治愈或可控的“慢性病”。

（本報(bào)駐日本記者 陳 超）