經(jīng)過(guò)十年漫長(zhǎng)的等待，7月18日，葛蘭素史克公司宣布，人乳頭狀瘤病毒（簡(jiǎn)稱“HPV”）疫苗(16型和18型)獲得國(guó)家食藥監(jiān)總局的上市許可，成為國(guó)內(nèi)首個(gè)獲批的宮頸癌疫苗。一時(shí)間，由宮頸癌疫苗上市引發(fā)的各種問(wèn)題持續(xù)發(fā)酵：我國(guó)審批的疫苗是否為國(guó)外已經(jīng)淘汰的品種？覆蓋病毒類型更多的四價(jià)和九價(jià)宮頸癌疫苗何時(shí)才能引入國(guó)內(nèi)……圍繞這些疑問(wèn)，京華時(shí)報(bào)采訪多位專家進(jìn)行解讀。專家分析，二價(jià)HPV疫苗的獲批上市將為四價(jià)及九價(jià)宮頸癌疫苗的審批提供更多經(jīng)驗(yàn)參考，從而加速新藥審批流程，預(yù)計(jì)3年至5年內(nèi)九價(jià)宮頸癌疫苗即可在國(guó)內(nèi)上市。

等待中的遺憾

“悲喜交加?！?月18日，聽到宮頸癌疫苗將在中國(guó)內(nèi)地上市的消息，31歲的麻莉（化名）在微信朋友圈里寫下了這句話。7年前，麻莉剛參加工作，認(rèn)識(shí)了一位從新加坡留學(xué)回來(lái)的朋友。聊天中得知，新加坡的適齡女孩都會(huì)統(tǒng)一接種宮頸癌疫苗。這個(gè)疫苗不僅可以預(yù)防宮頸癌，對(duì)腸道、口腔、咽喉等黏膜類器官也有保護(hù)作用。

聽說(shuō)適宜接種宮頸癌疫苗的年齡在9-26歲之間，當(dāng)時(shí)24歲的麻莉便到北京的醫(yī)院打聽接種的事。醫(yī)生告訴她，根據(jù)政策，目前中國(guó)內(nèi)地還不允許引進(jìn)宮頸癌疫苗。“要是你真的有這方面需求的話，去香港打吧?！贬t(yī)生給麻莉建議。后來(lái)，由于工作忙碌，麻莉幾次想出國(guó)打疫苗的計(jì)劃都被擱置，就這樣直到過(guò)完26歲生日，麻莉突然發(fā)現(xiàn)，自己已錯(cuò)過(guò)了接種宮頸癌疫苗的最佳年齡。“現(xiàn)在，千呼萬(wàn)喚的宮頸癌疫苗終于在內(nèi)地上市，注射疫苗不用再去香港或國(guó)外?！甭槔虿粺o(wú)惋惜地說(shuō)，如果能早點(diǎn)接種上這個(gè)疫苗，對(duì)自己的健康或許就多了一份保障。

麻莉的遺憾并不是孤例。近年來(lái)，包括梅艷芳、李媛媛等多位女星因?qū)m頸癌離世等消息，使公眾對(duì)這一疾病的關(guān)注度明顯提高。據(jù)最新2015中國(guó)癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告顯示，在女性特有的腫瘤中，乳腺癌位居第一，宮頸癌第二，是最常見的婦科惡性腫瘤，且發(fā)病年齡日益年輕化。2015年國(guó)內(nèi)宮頸癌新發(fā)病例估計(jì)9.89萬(wàn)例，死亡人數(shù)有3.05萬(wàn)例，城市高于農(nóng)村，考慮到缺乏篩查和治療的人群，實(shí)際新發(fā)患者數(shù)應(yīng)高于統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。

十年漫漫上市路

2006年，全球首支HPV疫苗在國(guó)外上市。自HPV疫苗問(wèn)世以來(lái)，全球超過(guò)120個(gè)國(guó)家準(zhǔn)許HPV疫苗接種注射，超過(guò)33個(gè)推行了國(guó)家疫苗接種計(jì)劃。然而，HPV疫苗登陸中國(guó)內(nèi)地卻整整用了10年。

為何在海外早已上市的宮頸癌疫苗，相隔十年才登陸內(nèi)地？

據(jù)《健康時(shí)報(bào)》報(bào)道，這與HPV疫苗臨床試驗(yàn)終點(diǎn)指標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)。WHO（世界衛(wèi)生組織）采用“持續(xù)感染”作為HPV疫苗的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)指標(biāo)，而中國(guó)藥品審評(píng)中心采用與歐美和WHO不同的療效終點(diǎn)指標(biāo)，即需要發(fā)生癌癥或者出現(xiàn)宮頸上皮內(nèi)2級(jí)以上瘤變。出現(xiàn)癌變是最佳終點(diǎn)，但從感染上HPV病毒至出現(xiàn)癌變時(shí)間很長(zhǎng)，因此臨床試驗(yàn)需要更長(zhǎng)的時(shí)間來(lái)收集到足夠的數(shù)據(jù)。

其次，我國(guó)的新藥審評(píng)審批制度與歐美有一定的差異，我國(guó)藥品注冊(cè)管理法規(guī)定，進(jìn)口藥企在中國(guó)申請(qǐng)新藥注冊(cè)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行符合技術(shù)要求的中國(guó)本土人群的臨床試驗(yàn)。

對(duì)于臨床試驗(yàn)的時(shí)間，一位業(yè)內(nèi)人士表示：“國(guó)外疫苗進(jìn)中國(guó)市場(chǎng)，需要先做三期臨床，然后要看保護(hù)效果。順利的話，HPV疫苗需要3到6年才能得出效果。”

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局表示，申報(bào)生產(chǎn)的過(guò)程中同樣要經(jīng)過(guò)食品藥品監(jiān)督管理總局藥審中心不同領(lǐng)域?qū)＜业膶徳u(píng)，評(píng)審合格后，食品藥品監(jiān)督管理總局給企業(yè)核發(fā)生產(chǎn)批件、新藥證書、GMP證書。這個(gè)過(guò)程一般需要2-5年。

衛(wèi)生發(fā)展研究中心藥物政策研究室主任傅鴻鵬告訴記者，審批流程慢跟人員過(guò)少、研發(fā)能力不健全也有關(guān)系。“一是中國(guó)審批能力不夠，藥監(jiān)局審評(píng)中心人數(shù)少。另外，有些藥藥理結(jié)構(gòu)不一樣，不同的藥物需要的專業(yè)知識(shí)也不同?！?/p>

審批嚴(yán)格保證安全

在一些醫(yī)學(xué)專家看來(lái)，我國(guó)新藥審批制度的嚴(yán)苛是符合國(guó)情的一種做法。

北大醫(yī)學(xué)部免疫學(xué)系教授王月丹稱，HPV疫苗是乳頭狀瘤容易引起尖銳濕疣疾病，尖銳濕疣跟乙肝等傳染病相比，危害性并不是那么的顯著，而且評(píng)價(jià)起來(lái)比較難，宮頸癌疫苗到底值不值得批，等的時(shí)間越久越完美，這樣的話耽誤時(shí)間更多。

此外，HPV疫苗是以預(yù)防宮頸癌為目標(biāo)，但疫苗本身是預(yù)防病毒感染的，這個(gè)病毒感染和宮頸癌發(fā)生之間是有聯(lián)系的，但是從HPV感染到宮頸癌發(fā)生，中間要經(jīng)過(guò)二十到三十年的時(shí)間。他表示：“這個(gè)疫苗現(xiàn)在上市是10年的時(shí)間，從流行病學(xué)來(lái)說(shuō)是不是能降低宮頸癌的發(fā)生率，這個(gè)需要一定的時(shí)間來(lái)看，所以評(píng)審專家在這個(gè)問(wèn)題上是比較謹(jǐn)慎的，對(duì)于疫苗的效果確實(shí)從流行病學(xué)上有受益才把疫苗引進(jìn)來(lái)。”

據(jù)王月丹介紹，還有一個(gè)不被注意的原因是，香港是一個(gè)城市，資源有限，因此利用別的國(guó)家的資源，比如美國(guó)的專利，美國(guó)批準(zhǔn)了到香港就可以認(rèn)可。香港是認(rèn)可制，而我國(guó)內(nèi)地，如果采取認(rèn)可制，對(duì)國(guó)家主權(quán)、對(duì)未來(lái)藥品的發(fā)展來(lái)說(shuō)都是非常大的傷害，因此不能按照香港政策來(lái)執(zhí)行?！耙呙缭谄渌麌?guó)家出現(xiàn)問(wèn)題也會(huì)有暫停的制度，但我國(guó)內(nèi)地一旦別的地方有問(wèn)題再通知停止使用的話就來(lái)不及了?！?/p>

“審批流程是非常重要的，這樣更安全更有保證，審批的謹(jǐn)慎并不是故意拖延?！蓖踉碌ふf(shuō)。

被質(zhì)疑的二價(jià)HPV疫苗

“我們掙扎了十年的宮頸癌，解藥就壓在食藥監(jiān)總局的舊紙堆里。但當(dāng)他們終于批準(zhǔn)這種疫苗上市，它卻已經(jīng)是被淘汰的剩菜。要跟上世界醫(yī)療的節(jié)奏，我們還需要多少個(gè)十年？”宮頸癌疫苗獲批上市的消息一出，隨即成為關(guān)注的熱點(diǎn)。其中，某知名網(wǎng)站發(fā)布專題《這個(gè)花了10年批準(zhǔn)的防癌疫苗，卻是被淘汰的版本》，指責(zé)本次獲批的疫苗是“被淘汰的剩菜”，然而，事實(shí)果真如此嗎？

據(jù)了解，HPV疫苗由于能夠遏制七成宮頸癌，因此被稱為“宮頸癌疫苗”。目前國(guó)際上已上市的HPV疫苗有三種，分別是葛蘭素史克公司的二價(jià)（16、18型）HPV疫苗、默沙東的四價(jià)（6、11、16、18型）HPV疫苗，以及默沙東研發(fā)的新型九價(jià)（6、11、16、18、31、33、45、52和58型）HPV疫苗?！皟r(jià)”代表的是HPV病毒的亞型，16和18價(jià)是高危型HPV病毒，6和11價(jià)是低危型病毒。國(guó)家食藥監(jiān)總局此次批準(zhǔn)的這款HPV疫苗是一款二價(jià)疫苗，它能夠預(yù)防的只有HPV16和18型的病毒。

“HPV病毒有100多種，目前沒(méi)有一個(gè)疫苗是可以全覆蓋的?！蓖踉碌そ榻B，二價(jià)疫苗國(guó)外之所以用得少是因?yàn)檫@兩個(gè)血清型（16型和18型）用的時(shí)間長(zhǎng)，得到了一些控制，不能說(shuō)淘汰了?！斑@兩個(gè)血清型占HPV感染的50%以上，剩下的血清型不斷地研發(fā)，在我國(guó)因?yàn)闆](méi)有用過(guò)，所以仍然是流行的主要的病毒株，國(guó)家還是可以用的。”

王月丹稱：“疫苗總歸要追求HPV血清型的全覆蓋，所以我國(guó)和國(guó)外都面臨著淘汰和更新的過(guò)程，二價(jià)疫苗雖然國(guó)外用得越來(lái)越少，但在我國(guó)基本能滿足需要。”

華南腫瘤學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室腫瘤病毒與生物標(biāo)記研究室負(fù)責(zé)人也表示，二價(jià)宮頸癌疫苗對(duì)國(guó)內(nèi)人群的預(yù)防率高，達(dá)到84.5%，高于全球平均值。因此不能說(shuō)二價(jià)疫苗就是已經(jīng)淘汰，臨床試驗(yàn)證明二價(jià)疫苗是安全有效的。

九價(jià)疫苗審批有望提速

據(jù)了解，在我國(guó)目前已有11家藥企遞交了HPV疫苗的臨床申請(qǐng)，目前國(guó)家食藥監(jiān)總局批準(zhǔn)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的共有7家（含國(guó)內(nèi)5家和已申報(bào)上市的進(jìn)口兩家），其中葛蘭素史克（GSK）的希瑞適是首家獲批上市的HPV疫苗。關(guān)于大家關(guān)心的四價(jià)和九價(jià)疫苗，均已在申報(bào)中，其中默沙東的四價(jià)疫苗2009年已經(jīng)申報(bào)上市，目前雖然還在審評(píng)中，但離獲批上市應(yīng)該不會(huì)太遙遠(yuǎn)。

王月丹介紹，九價(jià)疫苗覆蓋9個(gè)血清型，相當(dāng)于9個(gè)疫苗合在一起。“從二到九肯定是生產(chǎn)成本要增加，另外是免疫時(shí)不同的血清型有干擾現(xiàn)象，研發(fā)技術(shù)的難度大，生產(chǎn)的工藝也會(huì)復(fù)雜一些，所需要的時(shí)間更多些?！?/p>

此外，由于九價(jià)疫苗在國(guó)外上市晚，因此所使用的經(jīng)驗(yàn)相對(duì)少一些，所以從安全角度和有效性來(lái)說(shuō)，也需要一些時(shí)間?！暗侨绻r(jià)疫苗在國(guó)內(nèi)上市以后，反應(yīng)不錯(cuò)的話，九價(jià)疫苗應(yīng)該會(huì)在3到5年以內(nèi)在我國(guó)內(nèi)地上市，保守地說(shuō)5年之內(nèi)，如果樂(lè)觀地說(shuō)，3年內(nèi)應(yīng)該會(huì)上市。”王月丹說(shuō)。

這一說(shuō)法也得到了新藥創(chuàng)制研究專家、方恩醫(yī)藥發(fā)展有限公司董事長(zhǎng)張丹的認(rèn)可。他表示，九價(jià)疫苗的審批流程應(yīng)該會(huì)加快，這基于幾個(gè)原因。第一，我國(guó)藥審團(tuán)隊(duì)通過(guò)對(duì)二價(jià)宮頸癌疫苗的審批，已經(jīng)對(duì)宮頸癌疫苗的審批有了經(jīng)驗(yàn)。第二，新藥的審批力量在加強(qiáng)，主要體現(xiàn)為：總的評(píng)審人數(shù)增加，國(guó)家食藥監(jiān)總局特別是藥審中心，從去年到今年新增了超百人。同時(shí)，從大專院校、科研院所、醫(yī)療機(jī)構(gòu)借調(diào)了一些審評(píng)方面的專家，特別是藥審中心也在向全球招聘一些藥物審評(píng)方面的專家。“從這個(gè)角度來(lái)講，應(yīng)該說(shuō)未來(lái)的審評(píng)包括九價(jià)宮頸癌疫苗以及其他創(chuàng)新性的藥物審評(píng)都會(huì)加快?！?/p>

張丹介紹，國(guó)家在藥品審批體制上也有改進(jìn)。比如鼓勵(lì)創(chuàng)新，特別是有臨床實(shí)際應(yīng)用價(jià)值的創(chuàng)新，對(duì)滿足國(guó)家一些未滿足的臨床需求的藥品或者疫苗，國(guó)家都有綠色通道或者加速審批的通道，為加快審批的速度提供了實(shí)施路徑。

據(jù)了解，此前我國(guó)在審批二價(jià)宮頸癌疫苗時(shí)采用的是“療效終點(diǎn)”指標(biāo)，而國(guó)外采用的是“持續(xù)感染”指標(biāo)，那么，九價(jià)疫苗會(huì)采用什么標(biāo)準(zhǔn)？張丹表示，“這兩種指標(biāo)都是可以接受的，并不是說(shuō)有一個(gè)金標(biāo)準(zhǔn)。二價(jià)疫苗采用療效終點(diǎn)指標(biāo)，九價(jià)疫苗是不是可以改變標(biāo)準(zhǔn)，這是可以跟國(guó)家藥品審批中心交流的課題，不會(huì)成為批準(zhǔn)的一個(gè)主要障礙。”

“但可以肯定的是，九價(jià)疫苗的上市時(shí)間肯定比二價(jià)疫苗的上市時(shí)間加快，至少減少一半，甚至更快?！睆埖け硎尽?/p>